Los bacteriófagos en la terapia antimicrobiana

Índice
  1. Terapia con antibióticos: historia y problemas actuales
  2. Terapia fágica, ¿posible solución?
  3. Biología de los bacteriófagos
    1. Ciclos de vida de los de los fagos de interés para terapia
  4. Bibliografía

Terapia con antibióticos: historia y problemas actuales

El descubrimiento de los antibióticos ha revolucionado la asistencia médica y ha mejorado, tanto la cantidad como la calidad de vida humana (Lin et al., 2017). Durante su época más dorada, muchas vidas han sido salvadas (Golkar et al., 2014). De esta manera, los antibióticos se convirtieron en la principal defensa frente a las infecciones bacterianas en la medicina de Occidente (Keen, 2012). Por ejemplo, en 2011, solo en Estados Unidos fueron prescritos unos 262.5 millones de tratamientos con antibióticos, sin contar los millones de toneladas de antibióticos usados a nivel mundial en el campo de la medicina, la agricultura y la horticultura cada año (Lin et al., 2017).

No obstante, las bacterias son seres vivos con una gran capacidad de resiliencia, y han desarrollado diversas formas de resistencia hacia muchos de los antibióticos que usamos en nuestro día a día (Roach and Donovan, 2015). Pero este acontecimiento no debería habernos tomado por sorpresa. De hecho, el mismo Alexander Fleming ya pronosticó hace unos 70 años que las bacterias adquirirían resistencia hacia los antibióticos (Skurnik et al., 2007). Pero, si bien la evolución hacia formas de resistencia ocurre de manera natural, tanto el exceso del uso, como el uso incorrecto de los antibióticos, ha contribuido a este desastroso aumento de formas bacterianas resistentes a los antibióticos (Golkar et al., 2014; Roach and Donovan, 2015). La eficacia de los antibióticos ha disminuido a lo largo del tiempo, y es especialmente preocupante en las infecciones causadas por las bacterias del llamado grupo ESKAPE (Lin et al., 2017; Maciejewska et al., 2018). En la siguiente tabla podemos observar las bacterias que componen dicho grupo y los antibióticos principales que se usan para su tratamiento.

Bacterias del grupo ESKAPEAntibiótico(s) principal(es) para su tratamiento
Enterococcus faeciumDaptomicina
Staphylococcus aureusCloxacilina
Klebsiella pneumoniaeCefalosporinas de 3ª generación (cefotaxima o ceftriaxona)
Acinetobacter baumanniiImipenem asociado a sulbactam o a amikacina
Pseudomonas aeruginosaCefalosporinas de 3ª generación o carbapenems
Enterobacter spp.Cefalosporina de 3ª generación o carbapenems
Bacterias del grupo ESKAPE y principales antibióticos para su tratamiento. (Josep Mensa Pueyo, José María Gatell Artigas, Jose Elías García Sánchez, 2018).

Hacen falta nuevas clases de antimicrobianos para poder tratar a estos novedosos patógenos pero el desarrollo de nuevos antibióticos es prácticamente nulo (Lu and Koeris, 2011; Pirnay et al., 2012). Y aunque haya antibióticos disponibles en funcionamiento, estos antibióticos de amplio espectro, tales como el carbapenem, pueden tener efectos perjudiciales y prolongados en la microbiota beneficiosa de nuestro cuerpo (Keen, 2012), y por ello, son reservados como la última opción (Lin et al., 2017). Las compañías farmacéuticas encuentran una gran dificultad para continuar desarrollando nuevos antibióticos; no son tan rentables como otros medicamentos, y, además, los pocos antibióticos que salen al mercado, no se usan inmediatamente; por el contrario, los médicos los reservan solo para los peores casos (Golkar et al., 2014). Esta escasez de nuevos antibióticos se puede demostrar mediante un ejemplo: la FDA ha aprobado 6 nuevos antibióticos entre 2010 y 2016 para su uso en Estados Unidos (Lin et al., 2017). Así, el número de antibióticos se ha estancado, pero las formas de resistencia continúan aumentando (Brunel and Guery, 2017).

Debido a estas razones, tanto investigadores como organismos gubernamentales hablan de las bacterias resistentes a antibióticos como una amenaza presente a la salud mundial (Brüssow, 2012; Golkar et al., 2014; Górski et al., 2016; Keen, 2012; Kutateladze and Adamia, 2010; Lin et al., 2017; Lu and Koeris, 2011; Wittebole et al., 2014), que puede comprometer nuestro futuro (Brunel and Guery, 2017; Lin et al., 2017). Por ello, hay un temor real a volver a entrar a una era anterior a la de los antibióticos (Lin et al., 2017; Pirnay et al., 2012; Sulakvelidze et al., 2001). El resultado de este fenómeno es un renovado interés en tratamientos antimicrobianos alternativos (Lu and Koeris, 2011). La halicina es una forma alternativa de luchar contra este problema. Pero también aparece otra opción. Irónicamente, dicha opción a examinar es un tratamiento ya conocido antes del auge los antibióticos: la terapia con bacteriófagos, también denominada terapia fágica, terapia bacteriofágica o fagoterapia.

Terapia fágica, ¿posible solución?

La fagoterapia tiene un renovado interés, y es considerada como un tratamiento “nuevo” (ya se conocía hace un siglo, de ahí las comillas) y con potencial de enfrentar a las amenazas de las bacterias patógenas (Adhya et al., 2014; Górski et al., 2016; Keen, 2012; Sulakvelidze et al., 2001; Wittebole et al., 2014).

Pero, para empezar, ¿qué son los bacteriófagos? “Los bacteriófagos son virus naturales de bacterias, que abundan en todos los ambientes, incluyendo tierra, agua y aire” (Kutateladze and Adamia, 2010). El descubrimiento de éstos se atribuye generalmente a Twort y d’Herelle, de manera independiente, a principios del siglo XX (Lu and Koeris, 2011), a saber, en 1915 y 1917, respectivamente (Nobrega et al., 2015). De hecho, ya en ese pasado anterior a los antibióticos, los fagos fueron usados como agentes antimicrobianos contra diversas infecciones bacterianas (Roach and Donovan, 2015; Wittebole et al., 2014), pero tanto la falta de conocimiento acerca de la biología de los fagos, como la aparición de los antibióticos en los años cuarenta, dejaron a la terapia fágica relegada a un último plano en la medicina de Occidente, a saber, Estados Unidos y Europa Occidental (Adhya et al., 2014; Kutateladze and Adamia, 2010; Nobrega et al., 2015). No así en la antigua Unión Soviética y Europa del Este, donde han seguido teniendo un uso clínico durante el mismo tiempo en el que en Occidente ha tenido a los antibióticos como su principal defensa frente a las infecciones (Abedon et al., 2017; Kutateladze and Adamia, 2010; Reindel and Fiore, 2017; Sulakvelidze et al., 2001; Wittebole et al., 2014). Debido a este hecho, la escasez de ensayos clínicos escritos en inglés ha sido uno de los obstáculos a sobrepasar por la terapia fágica: la gran mayoría de ensayos aparecen en idiomas del Este de Europa, y no son fáciles de entender para la comunidad científica de Occidente. (Reindel and Fiore, 2017; Sulakvelidze et al., 2001).

No obstante, los bacteriófagos muestran características que han llamado la atención de la comunidad científica, e incitan a su investigación, siendo el más destacado la especificidad con la atacan a las bacterias (Kutateladze and Adamia, 2010; Wittebole et al., 2014). De esta manera, pueden dañar a las bacterias objetivo a nivel de género o incluso especie (Roach and Donovan, 2015). Una consecuencia de esta especificidad es que los fagos no afectan a la microflora que aparece en el cuerpo de manera normal (Adhya et al., 2014; Kutateladze and Adamia, 2010; Nilsson, 2014). Esta particularidad, junto a otras ventajas y usos que analizaremos en otros artículos, y la necesidad de encontrar alternativas a los antibióticos, es lo que ha provocado este renovado interés por parte de Occidente, tanto de investigadores, como de organismos gubernamentales, hacia este recuperado tratamiento (Abedon et al., 2017; Adhya et al., 2014; Nobrega et al., 2015; Reindel and Fiore, 2017). Además, nuevas investigaciones han encontrado diversos usos de los bacteriófagos dentro de la terapia antimicrobiana. De esta manera, aparecen las enzimas codificadas por los fagos y la terapia combinada de fagos y antibióticos (Brunel and Guery, 2017), junto al uso de fagos en la vacunación (Adhya et al., 2014).

Para poder determinar si los bacteriófagos pueden ser considerados como una alternativa seria a la antibioterapia, la investigación sobre el uso de los virus de las bacterias debe ser ampliada para poder responder con seguridad a la pregunta: ¿pueden ser considerados los bacteriófagos una alternativa real a los antibióticos?  

Biología de los bacteriófagos

Para empezar, conozcamos mejor a los bacteriófagos. Los bacteriófagos son virus que infectan a bacterias. En esencia, son entidades biológicas no vivientes que consisten en ADN o ARN incrustado dentro una cápside proteica. Son parásitos bacterianos obligatorios, lo que significa que no se pueden reproducir de manera independiente, así que necesitan a una bacteria huésped para su supervivencia (Lin et al., 2017). A pesar de ser tan sencillos, son muy diversos, y tienen varios criterios de clasificación (Lin et al., 2017; Wittebole et al., 2014). Los fagos muestran diferentes ciclos que pueden usar para infectar la bacteria hospedadora, a saber: lítico, lisogénico, pseudo-lisogénico e infección crónica (Wittebole et al., 2014).

Los fagos líticos son los más útiles dentro del campo de la terapia fágica convencional, siendo los más interesantes los que se encuentran dentro de 3 familias del orden Caudovirales; éstas son: Myoviridae, Siphoviridae y Podoviridae. La descripción general de estos fagos es la siguiente: el material genético está contenido dentro de una cubierta proteica o cápside; esta cápside está conectada a la cola a través del collar. Esta cola, en su extremo más distal, está en contacto con fibras de la cola con espículas que reconocen lugares de acoplamiento en los receptores de la superficie bacteriana celular (Wittebole et al., 2014).

Esquema general de un bacteriófago del orden Caudovirales. (Nobrega et. al., 2015)

Ciclos de vida de los de los fagos de interés para terapia

Podemos observar procesos determinados que son comunes para todos los virus. Éstos son: adsorción, separación del material genético de la cápside, expresión y replicación del material genético, empaquetado de viriones, y liberación y transmisión de éstos (Weinbauer, 2004).

El primer paso es el acoplamiento a los receptores de la pared celular bacteriana para que el fago pueda entrar a la bacteria. Podríamos dividir este procedimiento en dos subprocesos; el primero, tras el contacto inicial del fago con la superficie bacteriana externa, es reversible, y ofrece la posibilidad al fago de “decidir” en vez de infectar. En el segundo subproceso, el fago se une manera irreversible a la bacteria (Weinbauer, 2004). Este proceso es de gran importancia, ya que influye de manera determinante en las posibles interacciones fago-bacteria. Algunos fagos pueden sintetizar enzimas específicas, tales como hidrolasas, polisacaridasas y polisacárido liasas, con capacidad de degradar cápsulas con exopolisacáridos, antes de interactuar con su receptor específico. (Wittebole et al., 2014). Estas enzimas podrían tener un espacio en el ámbito terapéutico, algo que veremos en otro artículo.

Tras unirse a su receptor específico, los fagos forman un poro en la pared celular e inyectan su material genético en la célula, mientras la cápside viral permanece en el exterior de la célula (Wittebole et al., 2014). Este proceso es común a todos los virus, con independencia del ciclo que tengan (Wittebole et al., 2014). A partir de aquí, podrán aparecer 4 ciclos diferentes, pero para la terapia con bacteriófagos los ciclos de interés son el lítico y el lisogénico.

Ciclo lítico

En el ciclo lítico, a esta acción le sigue la activación de genes fágicos de expresión rápida, que redirigen el metabolismo celular hacia la reproducción de material genético y proteínas virales. Antes de la lisis celular y la liberación de la progenie fágica, podemos observar un proceso de empaquetado de los fagos. Diversas enzimas tardías de los fagos, como las lisinas, holinas, e inhibidores de la síntesis de mureína, se emplean para la liberación de los viriones hacia el entorno extracelular, que ocurre tras la lisis de la bacteria huésped. El número de partículas virales liberadas al exterior puede variar, y depende del estado de la bacteria huésped, de diversos factores ambientales y del propio fago (Maciejewska et al., 2018; Weinbauer, 2004; Wittebole et al., 2014).

Ahora bien, la relación bacteria-fago es un continuo ciclo de coevolución, y como podemos deducir de esto, las bacterias han desarrollado mecanismos para resistir la infección de los fagos. Para evitar el acoplamiento del fago están la alteración o perdida de los receptores, y la producción de polímeros extracelulares o de moléculas que compitan por los receptores a los que se une el fago. Para evitar la entrada del ADN existen los sistemas de exclusión de infecciones Sie, y para la modificación de los ácidos nucleicos del fago aparecen los sistema de restricción-modificación (R-M) y el sistema CRISPR-Cas (Labrie et al., 2010). Pero los fagos también desarrollan procesos para evitarlos; así, aparecen el reconocimiento de los receptores alterados o nuevos, o los genes anti-CRISPR (Lin et al., 2017).

Ciclo lisogénico

En el ciclo lisogénico, los fagos integran su contenido genético en los cromosomas de la bacteria, en forma de profago endógeno, y éste permanece dentro del ADN de la bacteria silenciado por largos periodos de tiempo. Más tarde, podrá ser replicado como parte del cromosoma bacteriano; de manera que, en este caso no hay autorreplicación. Por consiguiente, el profago se transmite con cada división celular (Lin et al., 2017; Wittebole et al., 2014). Los factores ambientales pueden estresar a la bacteria, e inducir la evolución del fago hacia un ciclo lítico, donde éste libere su descendencia al exterior (Lin et al., 2017; Weinbauer, 2004).

Durante la fase lisogénica, el material genético de los fagos puede ser transferido del cromosoma de una bacteria a otra bacteria; este proceso es denominado transducción. Esta transferencia puede desembocar en la aparición de factores de virulencia y desencadenar toxinas no deseadas, o factores de resistencia, lo que provoca que los fagos lisogénicos no sean aptos para la terapia fágica convencional (Brunel and Guery, 2017; Nilsson, 2014; Wittebole et al., 2014). Sin embargo, este proceso también puede ser utilizado de manera terapéutica usando a los fagos para la transferencia de genes, de forma que provoquen que las bacterias sean más sensibles a determinados antibióticos (Wittebole et al., 2014). Hablaremos sobre este punto en un siguiente artículo.

Bibliografía

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