Historia de los bacteriófagos en la terapia antimicrobiana

Índice
  1. Inicios de la terapia fágica
  2. Declive de la terapia fágica
  3. La terapia fágica en Europa del Este
  4. La terapia fágica en Occidente
  5. Bibliografía

Inicios de la terapia fágica

El descubrimiento de los bacteriófagos ha sido un gran tema de debate, y todavía hay controversia acerca de quién realmente describió por primera vez la actuación de los fagos (Abedon, Thomas-Abedon, et al., 2011; Sulakvelidze et al., 2001). En 1896, Ernest Hankin (Hankin, 1896), bacteriólogo británico, informó en los Anales del Instituto Pasteur acerca de actividad antibacteriana frente a Vibrio cholerae en los ríos Ganges y Yamuna en India, y propuso que una sustancia, o principio biológico desconocido, capaz de pasar a través de filtros que sí retienen microorganismos como bacterias, como responsable de este fenómeno de limitar la difusión del cólera (Golkar et al., 2014; Sulakvelidze et al., 2001; Wittebole et al., 2014). En 1898, Gamaleya (Gamaleya, 1898), bacteriólogo ruso, también observó un comportamiento similar al trabajar con Bacillus subtilis (Golkar et al., 2014; Sulakvelidze et al., 2001). De hecho, durante los siguientes 20 años podemos encontrar diversos trabajos en los que sus autores reportan sucesos similares a los ocurridos en los estudios de Hankin y Gamaleya (Abedon, Thomas-Abedon, et al., 2011; Golkar et al., 2014; Sulakvelidze et al., 2001).

No fue hasta 1915, cuando Frederick Twort (Twort, 1915), bacteriólogo inglés, estudiando el crecimiento del virus vacuna, encontró la existencia de un compuesto que podía atravesar un filtro Millipore, y además, destruir un cultivo bacteriano. Twort propuso que este comportamiento tan singular ocurrido en los anteriores estudios podía haber ocurrido, entre varias opciones, debido a un virus (Golkar et al., 2014; Sulakvelidze et al., 2001; Watts, 2017; Wittebole et al., 2014). No obstante, por diversas razones, Twort no pudo continuar con sus estudios (Golkar et al., 2014; Sulakvelidze et al., 2001). De esta manera, fue Félix d’Herelle (d’Herelle, 1917), microbiólogo franco-canadiense, quien, estudiando la shigelosis (una forma de disentería) de manera independiente de Twort, descubrió “oficialmente” los bacteriófagos en 1917 (Golkar et al., 2014; Lin et al., 2017; Sulakvelidze et al., 2001; Watts, 2017; Wittebole et al., 2014). A decir verdad, él fue el científico que propuso el nombre de “bacteriófago” (Golkar et al., 2014; Lin et al., 2017).

Poco después de su descubrimiento, d’Herelle empezó a usar a los fagos para tratamientos terapéuticos, siendo 1919 el año del primer uso clínico documentado de fagos en un hospital, con resultado favorable (Keen, 2012; Lin et al., 2017; Sulakvelidze et al., 2001). No obstante, el primer artículo en el que la terapia fágica fue documentada se publicó en 1921, siendo Bruynoghe y Maisin los autores de éste (Abedon, Kuhl, et al., 2011; Sulakvelidze et al., 2001; Wittebole et al., 2014). Los primeros experimentos de d’Herelle eran controvertidos por tener un escaso control y su investigación era discutida, a pesar de que sus estudios tenían éxito (Lin et al., 2017). No obstante, esto no impidió que, tanto d’Herelle, como otros científicos, comprobaran el funcionamiento de los fagos en el uso terapéutico durante los siguientes años, como podemos comprobar en los artículos mencionados (Abedon, Kuhl, et al., 2011; Golkar et al., 2014; Keen, 2012; Lin et al., 2017; Sulakvelidze et al., 2001).

Felix d’Herèlle y Giorgi Eliava
Felix d’Herèlle y Giorgi Eliava. (Eliava Institute, n.d.)

El éxito de los fagos al enfrentar a las bacterias llevó a la comercialización de fagos como productos farmacéuticos. Así, tanto d’Herelle como otros empresarios empezaron a comercializar fagos en países como Estados Unidos, Francia, Brasil y Georgia (Abedon, Kuhl, et al., 2011; Lin et al., 2017; Pirnay et al., 2012; Sulakvelidze et al., 2001). De hecho, en Georgia, d’Herelle, junto a Giorgi Eliava, fundó el Instituto Eliava en 1923, e hizo gran parte de su trabajo allí (Sulakvelidze et al., 2001; Watts, 2017).

Declive de la terapia fágica

No obstante, la eficacia de los fagos era puesta en duda por la falta de estudios rigorosos sin errores, normalmente debida al escaso conocimiento acerca de la biología de los fagos (Keen, 2012; Lin et al., 2017; Sulakvelidze et al., 2001). La Asociación Médica Americana (AMA) ordenó hacer revisiones acerca de la literatura fágica. Se hicieron tres revisiones, a saber, en los años 1934, 1941 y 1945. Estos trabajos mostraron los escritos sobre la terapia fágica como confusos y contradictorios; las preparaciones fágicas no tenían una composición clara, y mostraban además el antagonismo entre las pruebas in vitro positivas y las pruebas in vivo negativas (Summers, 2012).

Aun con todo, el factor más determinante para “enterrar” a la terapia fágica fue la aparición de los antibióticos y su probada eficacia en el control de enfermedades bacterianas durante la Segunda Guerra Mundial; este suceso llevó a que, tanto los antibióticos se convirtieran en la principal defensa terapéutica, como que la producción de fagos terapéuticos acabara casi por completo en Occidente a partir de los años cuarenta (Keen, 2012; Lin et al., 2017; Sulakvelidze et al., 2001; Summers, 2012). En Occidente, la producción y el uso de fagos continuó a pequeña escala, con algunas compañías y centros produciendo preparaciones fágicas (Kutateladze and Adamia, 2010), siendo el caso más destacado el Instituto Pasteur de Francia, que produjo sobre 60 fagos terapéuticos en 1976 (Abedon, Kuhl, et al., 2011).

Este suceso también tuvo un trasfondo político: tras la finalización de la Segunda Guerra Mundial, las relaciones entre los Estados Unidos y la Unión Soviética se enfriaron, y todas las cosas “comunistas” eran sospechosas y mal vistas, lo que también incluía a la ciencia, y a la terapia fágica en este caso, ya que, con la creación del Instituto Eliava, la terapia fágica estaba más desarrollada dentro de la Unión Soviética (Summers, 2012). De esta manera, en la antigua Unión Soviética y en Europa del Este la terapia fágica continuó siendo usada, y los fagos, siendo comercializados (Lin et al., 2017; Sulakvelidze et al., 2001).

La terapia fágica en Europa del Este

El Instituto Eliava es uno de los centros que han tenido un papel importante en el desarrollo de la terapia fágica (Pirnay et al., 2012). Este organismo ha producido preparaciones de fagos para uso terapéutico, con capacidad de aplicación por diferentes rutas (oral, intravenosa, etc), sujetas a ensayos preclínicos y clínicos, a partir de los cuales se han publicado artículos reportando el funcionamiento de sus preparaciones (Kutateladze and Adamia, 2010). Aun así, la carencia de regulación y estandarización internacional en los ensayos, y el hecho de que la gran mayoría de los escritos fueran en ruso y georgiano, provocó el rechazo de estos experimentos en Occidente, y la falta de confianza internacional hacia el uso de los fagos en terapia (Kutateladze and Adamia, 2010).

En Rusia, la terapia fágica es empleada de manera común en el ámbito clínico, y muchas empresas comercializan diferentes cócteles para diversas infecciones bacterianas (Brüssow, 2012). Sí, la historia de Rusia con la terapia fágica es extensa, pero las barreras lingüísticas provocan que ésta sea en gran parte inaccesible para quien no habla ruso (Abedon, Kuhl, et al., 2011). Adicionalmente, la investigación fágica tuvo un uso primario militar, por lo que los estudios eran un secreto de estado, y las publicaciones se ocultaban (Abedon, Kuhl, et al., 2011). Y los pocos estudios publicados, al igual que Georgia, tenían problemas respecto a su caracterización, a saber, a la manera en la que hacían los ensayos y la posibilidad de repetirlos con unos mismos parámetros. En palabras de Martha Clokie, catedrática de microbiología en la Universidad de Leicester, “la manera en la que los datos eran presentados tenían mucho de “estos son mis pacientes, esto es lo que les he dado, ha funcionado”, pero (en términos) de datos publicados desde ensayos controlados, muy poco” (Watts, 2017). Pero estos problemas también ocurren hoy en día. Microgen, la farmacéutica más importante de Rusia, ofrece diversas preparaciones de fagos. No obstante, sus publicaciones acerca de las preparaciones o su eficacia clínica ocultan diversos datos que dificultan la comprobación del funcionamiento o no de sus productos (Abedon, Kuhl, et al., 2011; Brüssow, 2012).

Otro centro de gran relevancia en campo de la terapia fágica es el Instituto Hirszfeld de Polonia (Abedon, Kuhl, et al., 2011; Pirnay et al., 2012). Fundado en 1952, sus investigadores han escrito diversos artículos acerca de tratamientos en los que se han usado fagos específicos para cada paciente de la colección del Instituto, reportando un porcentaje de curados que variaba entre 75-100%, si bien gran parte de esos ensayos tenían en su haber determinados fallos, como el uso paralelo ocasional de antibióticos o la falta de estudios ciegos, lo que provoca dudas desde la medicina de Occidente (Abedon, Kuhl, et al., 2011). Ahora bien, como Polonia ahora es país miembro de la Unión Europea, el uso de fagos en terapia antimicrobiana está regulado desde la perspectiva de Occidente, y su experiencia está sometida a diversas revisiones (Abedon, Kuhl, et al., 2011).

La terapia fágica en Occidente

Como hemos visto, la terapia fágica nunca ha caído en el olvido del todo. Ahora bien, en Occidente este tratamiento no se redescubre hasta los años ochenta, cuando en la literatura inglesa se empiezan a publicar experimentos con animales (Wittebole et al., 2014), siendo la aparición de bacterias resistentes a los antibióticos el factor más importante para este renovado interés en la terapia fágica (Keen, 2012; Pirnay et al., 2012; Summers, 2012). Ha habido un aumento exponencial de publicaciones relacionadas con la terapia fágica desde el inicio de este siglo, en el que además, ha comenzado el estudio en humanos (Pirnay et al., 2012; Wittebole et al., 2014)

De esta manera, el primer ensayo controlado aleatorizado en fase I para los fagos en los Estados Unidos fue publicado en 2009. En este ensayo, se evaluaba la seguridad de un cóctel de fagos frente a Escherichia coli, S. aureus y P. aeruginosa en pacientes con úlceras crónicas de pierna; no se detectó ningún efecto adverso (Wittebole et al., 2014).

Asimismo, en Londres, también en 2009, una compañía privada generó una serie de ensayos clínicos para estudiar la eficacia de un cóctel de fagos frente a P. aeruginosa en pacientes con otitis crónica; en éstos, se observaron una mejora de los síntomas, la no aparición de fagos en el organismo tras la eliminación de la bacteria objetivo, y además, no se reportaron efectos adversos (Kutateladze and Adamia, 2010; Wittebole et al., 2014). Estos y otros estudios son una muestra de que los fagos y su potencial en terapia antimicrobiana están siendo analizados de nuevo; hoy en día, el debate continua (Summers, 2012).

Bibliografía

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Golkar Z, Bagasra O and Pace DG (2014) Bacteriophage therapy: a potential solution for the antibiotic resistance crisis. The Journal of Infection in Developing Countries 8(02): 129–136. DOI: 10.3855/jidc.3573.

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