Ventajas e inconvenientes de la terapia fágica

Índice
  1. Ventajas del uso de la terapia con bacteriófagos
    1. Especificidad
    2. Bajo impacto para el organismo
    3. Potencial de dosis menores
    4. Baja toxicidad
    5. Capacidad de actuación frente a biofilms bacterianos
    6. Propensión baja a producir resistencias
    7. Formulación y aplicación versátil
    8. Costes económicos más asequibles
  2. Problemas y posibles soluciones de la terapia fágica
    1. Especificidad
    2. Falta de rigor en los ensayos
    3. Resistencias
    4. Potencial de transferencia de ADN de una bacteria a otra
    5. Inmunogenicidad
    6. Farmacocinética
    7. Comercialización y regulación
  3. Bibliografía

Ventajas del uso de la terapia con bacteriófagos

Especificidad

La terapia fágica tiene un espectro estrecho de actuación, y su efecto se puede limitar a una especie, o incluso a una cepa dentro de una especie (Keen, 2012; Wittebole et al., 2014). Debido a esta característica, el impacto de los fagos sobre la flora bacteriana del cuerpo es mínimo, mientras que los antibióticos, por su espectro de acción, destruyen diversas bacterias con independencia de que sean o no patógenas (Kutateladze and Adamia, 2010; Loc-Carrillo and Abedon, 2011). Además, esta característica repercute en la necesidad de la búsqueda precisa de la bacteria, y del fago (o fagos) específico para enfrentarla, lo que hace de la terapia fágica un tratamiento personalizado (Keen, 2012).

Bajo impacto para el organismo

La especificidad también está estrechamente relacionada con la no aparición de efectos secundarios ni de infecciones secundarias, sucesos inversos a lo que ocurre con los antibióticos, especialmente los de amplio espectro, en los que se suelen reportar efectos secundarios severos (Golkar et al., 2014; Kutateladze and Adamia, 2010; Sulakvelidze et al., 2001). A diferencia de los antibióticos, los fagos no son xenobióticos (molécula ajena a la estructura o el metabolismo biológico. Su caracterización puede presuponer el hecho de que sea producto de origen o creación humana. Puede ser lesivo), y la introducción y distribución de éstos dentro de diversas zonas del organismo es un proceso natural (Skurnik et al., 2007). Además, mientras los antibióticos tienen una concentración en el cuerpo que decrece con el tiempo, el nivel de fagos va disminuyendo conforme ocurre la eliminación de la bacteria objetivo (Kutateladze and Adamia, 2010; Nobrega et al., 2015).

Potencial de dosis menores

Los fagos pueden aumentar en número en función de la cifra de las bacterias objetivo, así que no es necesario usar la misma dosis equivalente a la de los antibióticos; en este caso, la dosis de fagos usados puede ser menor a la de antibióticos (Loc-Carrillo and Abedon, 2011). Al depender de la bacteria la propagación de los fagos, ésta ocurre solo donde aparecen las bacterias, en el lugar de la infección, limitando así los fagos su actuación tanto en cantidad como en espacio. Por el contrario, los antibióticos no se concentran en el lugar de infección, sino que viajan por todo el cuerpo (Golkar et al., 2014; Nobrega et al., 2015). Este es otro hecho por el cual se abre la posibilidad de generar tratamientos personalizados (Skurnik et al., 2007).

Baja toxicidad

Los bacteriófagos consisten en proteínas y ácidos nucleicos, por lo que éstos son no-tóxicos, si bien hay que reconocer que existe la posibilidad de que dichos bacteriófagos puedan interactuar con el sistema inmune y desencadenar respuestas no deseadas. La liberación de compuestos de la bacteria al momento de la lisis es algo a tener en cuenta, aunque esto también ocurre con el uso de antibióticos (Loc-Carrillo and Abedon, 2011).

Capacidad de actuación frente a biofilms bacterianos

Ciertos fagos han demostrado ser eficaces en la limpieza de biofilms, mediante la hidrolización de los polisacáridos bacterianos que lo forman. Esta característica es especialmente útil para el tratamiento de bacterias formadoras de biofilm, como P. aeruginosa o S. aureus. Estas formaciones las hacen más resistentes a los antibióticos, ya que dificulta, y hasta imposibilita a éstos su actuación, debido a que la matriz del biofilm es impermeable. (Abedon et al., 2017; Brunel and Guery, 2017; Loc-Carrillo and Abedon, 2011; Maciejewska et al., 2018).

Propensión baja a producir resistencias

Es verdad que las bacterias pueden adquirir resistencia hacia los fagos; de hecho, en el punto 5.1 aparecen diversos mecanismos por los que pueden desarrollar dicha resistencia. No obstante, como también se comentó en dicho punto, los fagos también desarrollan procesos para anular los mecanismos usados por las bacterias; así, aparecen mutaciones en éstos que vuelven a hacerlos útiles frente a estas bacterias (Keen, 2012). De esta manera, el nivel de resistencia a los fagos es menor que a la de antibióticos, siendo la frecuencia de resistencia a fagos de entre 10-7 a 10-8 por célula, y la de los antibióticos cerca de 10-5 por célula (Kutateladze and Adamia, 2010).

También hay que decir que el uso combinado de fagos y antibióticos ayuda a retrasar el desarrollo de resistencia hacia los fagos: como la formación de resistencias se da mediante diversos mecanismos, el uso sinérgico de estas dos terapias debería dar resultados positivos, ya  que es muy difícil que la bacteria tenga todas las mutaciones indicadas para enfrentar ambos tratamientos a la vez (Golkar et al., 2014; Keen, 2012; Kutateladze and Adamia, 2010). Esta idea la desarrollaremos más adelante. En general, el uso clínico de los fagos extendería el tiempo de utilidad de los antibióticos, ya que no contribuye al aumento de la resistencia a éstos (Loc-Carrillo and Abedon, 2011). Otro factor a tener en cuenta es, que el hecho de que los fagos sean agentes bactericidas es una circunstancia que disminuye el riesgo de resistencia, a diferencia de ciertos antibióticos, que al ser bacteriostáticos, facilitan el proceso de resistencia bacteriana (Loc-Carrillo and Abedon, 2011).

Formulación y aplicación versátil

Las preparaciones de los fagos pueden ser adaptables; se pueden usar un único tipo de fago o varios, esta última es una preparación llamada cóctel, y son las preparaciones más usadas por su mayor espectro de acción antibacteriana. Además, las formas de aplicación son diversas, con soluciones varias tales como cremas, líquidos, etc., así como las rutas de administración (Chan et al., 2013; Loc-Carrillo and Abedon, 2011; Nobrega et al., 2015). Podemos observar en la siguiente imagen la aplicación de terapia fágica mediante uso tópico.

Doctor Guram Gvasalia, jefe de cirugía del Hospital Republicano de Tbilisi, aplica terapia fágica para la inflamación en la articulación causada por S. aureus. (Kutateladze and Adamia, 2010).

Costes económicos más asequibles

Tanto la detección, como el aislamiento y la caracterización de los fagos son procesos rápidos y sus costes son relativamente bajos. También hay que tener en cuenta que, a medida que continúen las mejoras tecnológicas, el proceso de purificación de fagos irá reduciendo su precio (Loc-Carrillo and Abedon, 2011). El proceso de desarrollo de los antibióticos, por el contrario, pueden tomar muchos años y requerir de mucho dinero para su comprobación clínica, por lo que podemos decir que el desarrollo de fagos tiene un coste menor al de los antibióticos (Golkar et al., 2014; Nobrega et al., 2015; Skurnik et al., 2007). Un ejemplo de este menor precio se demostró en 6 pacientes que presentaban diversas infecciones provocadas por estafilococos entre las que aparecía S. aureus meticilin-resistente (Wittebole et al., 2014). Aunque el aumento del tipo de fagos en una preparación puede aumentar el precio de producción y manufacturado, el costo suele ser menor que en el caso de los antibióticos convencionales; aun así, es un inconveniente a revisar (Chan et al., 2013).

Problemas y posibles soluciones de la terapia fágica

Especificidad

Si bien esta característica es la principal baza para ser una alternativa potencial a los antibióticos, este atributo también aumenta el riesgo de fallo en el tratamiento en el caso de que la bacteria objetivo del fago no sea la misma que la responsable de la infección; además, provoca la necesidad de determinar el microorganismo patógeno con total exactitud, y más tarde al bacteriófago adecuado para enfrentarlo, con el tiempo que esto conlleva (Brunel and Guery, 2017; Wittebole et al., 2014).

La solución a este espectro estrecho de actuación es el uso de cócteles de fagos, que cuenten con características complementarias, afectando cada fago a una cepa, o especie diferente; además, a medida que mejora la tecnología, la diagnosis bacteriana se hace de forma más rápida, siendo los métodos genómicos los más notables en este ámbito (Brunel and Guery, 2017; Nobrega et al., 2015; Wittebole et al., 2014)

Falta de rigor en los ensayos

Desde el principio de este tratamiento, ésta ha sido una de las principales razones por las que la eficacia de la terapia fágica ha sido tan controvertida. El principal incitador de la terapia fágica, Félix d’Herelle, efectuaba ensayos clínicos sin incluir grupos con placebo, tanto en humanos como animales. Podemos encontrar errores similares en otros científicos en el comienzo de la terapia fágica, y por tanto, los resultados de éstos no generaban confianza (Sulakvelidze et al., 2001). Además, cuando ocurrió el auge de la terapia fágica en Europa de Este, no hubo una sistematización en el modo de desarrollo de los ensayos, y éstos no seguían las regulaciones de Occidente (Keen, 2012). Los hechos que acabamos de comentar daban lugar a reticencias sobre su eficacia.

No obstante, sí que podemos encontrar evidencias de la efectividad de la terapia fágica en ensayos con controles correctos, incluso en los ensayos desarrollados de Europa del Este. Aunque hay que reconocer que la mayoría no se hicieron con la regulación pertinente, sí que podemos encontrar documentación acerca del éxito del tratamiento de diversas infecciones con la terapia fágica en estudios regulados de manera correcta (Keen, 2012). Varios ejemplos de este hecho aparecen en los artículos de Abedon y Sulakvelidze (Abedon, Kuhl, et al., 2011; Sulakvelidze et al., 2001). También podemos encontrar estudios actuales, desarrollados conforme a la regulación pertinente, en los que se demuestra la eficacia de la terapia fágica; estos estudios muestran que, efectivamente, la terapia fágica puede tener un futuro en la medicina de Occidente (Keen, 2012)

Resistencias

Las bacterias pueden desarrollar diversos mecanismos que las hacen resistentes a los fagos, y esto puede desembocar en una reducción de la eficacia de la terapia fágica (Wittebole et al., 2014). Los métodos a través de los cuales pueden adquirir resistencia aparecen en el punto 5.1.

Pero como ya hemos comentado anteriormente, las bacterias desarrollan una menor resistencia hacia los fagos. Además, respecto a esta resistencia hay que reportar que aparece especialmente en estudios in vitro, mientras que tiene una frecuencia baja in vivo (Wittebole et al., 2014).

Potencial de transferencia de ADN de una bacteria a otra

Como ya hemos comentado anteriormente, los fagos lisogénicos (o temperados) pueden transferir genes de una bacteria a otra. Conjuntamente, los fagos lisogénicos cuentan con más inconvenientes, a saber: las bacterias infectadas por los fagos lisogénicos no mueren a causa de su infección, los fagos temperados suelen desarrollar una conversión lisogénica, en la que modifican el fenotipo de la bacteria, pudiendo aumentar su virulencia, así como el número de bacterias resistentes a antibióticos. Este hecho provoca que los fagos temperados no sean adecuados para la terapia fágica convencional (Nilsson, 2014).

Ahora bien, también hay que comentar que los fagos líticos también pueden desarrollar la transducción, y activar o aumentar los factores de virulencia de la bacteria, pero como matan a la bacteria en el caso de escoger el fago o cóctel correcto, se evitan estos problemas subyacentes (Abedon, Kuhl, et al., 2011).

Inmunogenicidad

El sistema inmune puede distinguir a los fagos como invasores, lo que puede provocar inactivación de los bacteriófagos (Maciejewska et al., 2018; Nobrega et al., 2015). De hecho, cualquier cambio, por mínimo que sea, en la composición de la cápside proteica vírica puede afectar a su inmunogenicidad y al tiempo de circulación en la sangre (Maciejewska et al., 2018). Si los fagos son percibidos como elementos extraños, serán rápidamente excluidos del sistema circulatorio, haciendo que la concentración de fagos para el tratamiento no sea la adecuada (Nobrega et al., 2015; Wittebole et al., 2014). Asimismo, durante la lisis de la bacteria mediada por los fagos, la bacteria puede liberar diversas sustancias tales como endotoxinas, que pueden causar diversos efectos secundarios o agravar síntomas. Ahora bien, tenemos que decir que ocurre algo parecido con los antibióticos (Nilsson, 2014; Wittebole et al., 2014).

Aunque estas posibles reacciones dependen del lugar de la infección, también dependen de la manera en la que los fagos han sido aplicados; así, la aplicación tópica no muestra efectos secundarios, pero sí que aparecen complicaciones en la aplicación intravenosa. A diferencia de otras partes de nuestro cuerpo, la sangre no es un ambiente natural para los fagos, y la presencia de éstos activa los sistemas inmunes adaptativo e innato; aparecen la actividad fagocítica, aumento de inmunoglobulinas IgM e IgG y, en resumen, diversas respuestas inmunes a la inyección de los fagos. Aunque no han aparecido reacciones inmunológicas serias en los ensayos clínicos y con animales, el potencial riesgo de una reacción hace que sea necesario el testeo de la respuesta inmunológica de cada fago, especialmente en el caso de la aplicación intravenosa (Nilsson, 2014).

La activación del sistema inmune mediante proteínas fágicas puede tener propiedades inmunomoduladoras. Como ya hemos comentado, los fagos pueden afectar a la actividad fagocítica y a una posible respuesta inflamatoria. Ahora bien, la preparación del fago (especie, dosis, pureza y ruta de administración) es el factor que determina la respuesta final, pudiendo intensificar, o incluso inhibir, estos procesos (Maciejewska et al., 2018).

Farmacocinética

La terapia fágica tiene una farmacocinética compleja debido a varios factores: el tamaño de los fagos, ya que éstos tienen un gran tamaño en comparación a los antibióticos moleculares, y limitan la concentración de éstos en una dosis; el número de fagos necesario para infectar a la bacteria, puesto que la eficacia de la terapia fágica radica en este aspecto, y la variación de la virulencia del propio fago (Nilsson, 2014). Otros factores a tener en cuenta son la composición de la cápside proteica fágica y la aparición de anticuerpos específicos para fagos, con capacidad de inactivar y eliminar a éstos (Maciejewska et al., 2018).

Teniendo en cuenta estos aspectos, la mejor solución parece ser el uso de fagos más virulentos, es decir, fagos que liberen un mayor número de viriones al momento de la lisis bacteriana. De esta manera, se podría compensar la dosis baja inicial (Nilsson, 2014). El uso de cócteles fágicos aumenta el espectro de acción y, bien preparado, puede desarrollar efectos sinérgicos, reduciendo la aparición de resistencias (Nilsson, 2014), y previniendo la reactividad de los anticuerpos de fagos (Maciejewska et al., 2018).

Comercialización y regulación

A diferencia de otros sectores, como la industria alimentaria o la biología molecular, la industria farmacéutica no parece haber mostrado especial interés en los fagos; no se sabe bien si ya han llegado a la conclusión de que los fagos no son rentables tras estudiar la situación, si no quieren que la terapia fágica compita con los antibióticos o no tienen el conocimiento necesario para este campo. Sea la razón que fuere, las farmacéuticas no consideran a los fagos como comercializables (Brüssow, 2012). En el campo de la biología molecular, los bacteriófagos han sido usados como modelos de estudio de los mecanismos virales y para hallar formas de modificar las células, por lo que la falta de conocimiento acerca de los fagos no parece ser el impedimento para su uso clínico. Hay que centrarse en otros motivos, y los más claros parecen ser el financiero y la manera de regulación de los fagos (Watts, 2017).

Hay que comentar que, observando la terapia fágica desde una perspectiva comercial, es difícil registrar las preparaciones fágicas como patentes u obtener sus derechos de propiedad. Según la ley de patentes, un invento es considerado como tal, si nunca ha formado parte de la tecnología disponible hasta el momento, así que para que un fago o un cóctel de fagos se puedan declarar como una patente, éstos nunca deben haber sido aislados o producidos antes. En Europa se pueden patentar fagos naturales para uso médico, siempre y cuando se demuestre que su uso es nuevo, así que, los fagos aislados deben estar caracterizados de manera apropiada. No obstante, la “parte técnica” de la patente de un fago es conocida desde los años veinte, por lo que la caracterización del fago no parece ser difícil de hallar. El desarrollo y producción de un medicamento requiere de millones de euros; con una protección de la propiedad intelectual tan esquiva, se hace difícil apostar por la terapia fágica a una empresa (Pirnay et al., 2012).

Tanto en Estados Unidos como en la Unión Europea, los productos fágicos están sujetos a la misma regulación que las medicinas convencionales (Maciejewska et al., 2018; Pirnay et al., 2012).  La normativa actual limita el uso de la terapia fágica a una forma individual, un solo paciente, lo que provoca que las compañías farmacéuticas pierdan el interés en desarrollar preparaciones de fagos (Maciejewska et al., 2018).

Con esta regulación, se pierde la mayor ventaja de la terapia fágica, y es la capacidad de evolución de los fagos. Los fagos pueden cambiar en cuestión de semanas o incluso días, y así enfrentan de manera directa las resistencias bacterianas (Pirnay et al., 2012). Además, se pueden crear fagos mejorados genéticamente; siendo ésta otra característica no permitida según la regulación vigente (Maciejewska et al., 2018).

Según la normativa actual, cada tipo de fago es considerado una nueva droga. Teniendo en cuenta que en la terapia fágica es necesario un conjunto de fagos, parece difícil que esta terapia llegue a tener éxito si esta normativa sigue vigente de esta manera en el futuro (Watts, 2017). Ahora bien, mientras que la creación de un medicamento tradicional requiere de años de desarrollo, la formación de un fago viable ocurre en semanas o días, lo que demuestra que el desarrollo de la terapia fágica requiere de una normativa más flexible (Pirnay et al., 2012).

No obstante, hay que decir que los organismos gubernamentales parecen tener interés en facilitar el desarrollo de la terapia fágica. Así, en 2015 hubo una reunión en la EMA en la que se revisaron los aspectos regulatorios y de la calidad de la terapia fágica, así como hechos a tener en cuenta en el desarrollo clínico. Se pueden observar las conclusiones de dicha reunión en el artículo de Pelfrene (Pelfrene et al., 2016).

Otro factor a tener en cuenta es la opinión del público general. Los fagos, como son virus, pueden ser confundidos con otros tipos de virus más conocidos, los patógenos virales que causan enfermedades. No obstante, hay que decir que, por el momento, esto no está ocurriendo, aunque hay que tener en cuenta que la terapia con fagos no es especialmente conocida para el público (Loc-Carrillo and Abedon, 2011).

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