El hongo negro o mucormicosis ha cogido relevancia en las últimas semanas a nivel mundial, especialmente en India y América Latina. Pero ¿que sabemos sobre esta enfermedad? Vamos a responder las preguntas más comunes que se están haciendo sobre este patógeno.
En este caso, nos referiremos a la enfermedad causada por hongos patógenos, que provocan la mucormicosis. Y es que también hay otro hongo negro, llamado Boletus aereus, inocuo y comestible, del que hablaremos en otro artículo.
La mucormicosis es una infección causada por hongos; de manera local, más coloquial, es conocida como hongo negro. La mucormicosis es un tipo de zigomicosis (o cigomicosis). Las zigomicosis son infecciones provocadas por hongos filamentosos presentes en muchos ambientes; concretamente, de la clase Zigomicetos. Dentro de esta clase aparece el órden Mucorales; como ya habrás podido deducir, las infecciones causadas por las especies de este órden se llaman mucormicosis. Así sería la etimología (origen) de esta palabra:
mucor (orden Mucorales) + mico (hongo) + osis (enfermedad, patología)
Dentro del orden Mucorales, aparecen diversas especies que, en las condiciones apropiadas, pueden ser patógenas. Los géneros Mucor, Absidia y Rhizopus (entre otros) entran en el orden Mucorales, y pueden provocar mucormicosis. En la siguiente imagen se puede observar a la especie Rhyzopus oryzae.
El hongo negro es causado por hongos mucorales que son patógenos oportunistas. Esto quiere decir que solo infectarán a pacientes con el sistema inmune debilitado o comprometido. Han aparecido casos donde la mucormicosis ha afectado a enfermos con diabetes o COVID-19, como veremos más adelante. Entonces, si no tienes ninguna enfermedad o síndrome, puedes tranquilizarte, el hongo negro no te puede afectar. Lo mejor que puedes hacer es mantener correctamente tu sistema inmune, ya que genera una buena respuesta frente a estos hongos en condiciones normales.
Por cierto, la mucormicosis no es contagiosa; solo afecta a quienes reunen las condiciones para ser infectados. Ahora bien, estos hongos aparecen en muchos ambientes, también en el aire, por lo que sí que deben tener más cuidado aquellas personas susceptibles de ser afectadas por esta infección. En especial, hay que llevar cuidado en ambientes con materia orgánica o estiércol, además de limpiar bien cualquier herida abierta, ya que puede ser una puerta de entrada al organismo para estos hongos.
En este último año han aparecido muchos casos de mucormicosis. Lo que tenían en común los pacientes es el haber pasado el COVID-19 recientemente, así parece que hay una asociación entre la mucormicosis y el COVID-19.
Uno de los factores de riesgo para la micormicosis es la falta de células fagocíticas; en otras palabras, mal funcionamiento del sistema inmune. Esto puede ocurrir por diversas razones, pero en el caso de COVID-19, parece ser que en países como India se ha tratado a esta infección vírica con esteroides. Además, también hay que tener en cuenta que la India tiene la segunda tasa de diabetes más alta del mundo.
Los esteroides alteran el comportamiento de las células fagocíticas. En concreto se usaban corticosteroides para el tratamiento de COVID-19, que tienen efectos inmunosupresores. Esto puede afectar al comportamiento de los macrófagos y neutrófilos, las células fagocíticas, a su capacidad de fagocitar hongos (valga la redundancia). Así se cumpliría el requisito principal que hemos dicho para sufrir esta infección, tener el sistema inmune debilitado.
La diabetes tiene un comportamiento similar, ya que provoca un descenso de la actividad fagocítica, según el estudio llevado a cabo por Lecube et al., 2011. Otra cosa a tener en cuenta es lo mostrado por un estudio de la Universidad de Warwick. El sistema inmune detecta a los patógenos por medio de agentes especializados que reconocen ciertos azúcares (como la fructosa o la manosa) de los antígenos; aparecen en su superficie. Ahora bien, este mecanismo de detección de antígenos queda inhabilitado en caso de que los niveles de ázucar sean muy altos. De esta forma, las personas que sufren de diabetes tienen mayor predisposición a sufrir infecciones.
La mucormicosis puede afectar a varias zonas del cuerpo humano, así que los síntomas varían en función de la parte del cuerpo dañada. Así las mucormicosis se pueden clasificar en:
Aparte de estas, pueden aparecer otros tipos de mucormicosis, como gastrointestinal o diseminada, pero son menos comunes.
Las imágenes de pacientes con estas mucormicosis no son muy agradables. No obstante, si tienes mucho interés, puedes ver la siguiente imagen del CDC de una paciente con mucormicosis rinocerebral o la de la mucormicosis de este paciente (Manual MSD). Ya advierto que no son muy agradables de ver, pero tu decides si verlas o no. 😉
Dependiendo de la zona afectada, el tratamiento puede ser solo con fármacos, o incluso puede hacer falta cirugía.
En cualquier caso, lo más importante es el diagnóstico temprano de la enfermedad, lo que permitirá generar un tratamiento adecuado rapidamente, evitando males mayores.
Para el diagnóstico se puede hacer una siembra del tejido infectado buscando presencia fúngica. En concreto, se intenta encontrar hifas anchas no septadas, características de especies causantes de mucormicosis. Se puede coger una muestra para su visión al microscopio, aunque también se puede notar la presencia de hongos en el mismo cultivo.
Respecto al tratamiento, el principal fármaco usado en estos casos es un antimicótico (antifúngico), la anfotericina B, aunque también se puede usar isavuconazol. Además, también hay que controlar la enfermedad subyacente en caso de aquellos pacientes que mostraban una patología previa.
En caso de que haya tejido infectado (ni que decir si hay tejido necrótico, muerto) éste debe ser retirado inmediatamente. Esto se hace mediante una intervención quirúrgica. De ahí la importancia de un diagnóstico temprano, ya que así se puede evitar posibles desfiguraciones en la cara o el cuerpo, o incluso la muerte.
Antes de hablar de las nuevas variantes de SARS-CoV-2 veamos las diferencias entre variante y cepa. Porque no, no son iguales, y se usan en muchos medios como si fueran sinónimos. Además, veremos también que son las mutaciones y los clados (o clusters), términos de utilidad al hablar de los virus.
Cambios genéticos que aparecen en los virus (y en los seres vivos). Cuando un virus se replica (se multiplica) pueden haber fallos y se puede cambiar un nucleótido por otro, habiendo la posibilidad de cambio de la formación de aminoácidos y la función de la proteína. Estos fallos son las mutaciones.
Las mutaciones pueden ser sinónimos o no sinónimos. Si una mutación es sinónimo significa que, aunque haya cambio de un nucleótido, seguirá formandose el mismo aminoácido, por lo cual no hay cambio de estructura, ni de función, de la proteína. Estas mutaciones no son relevantes para cambiar un virus. Ahora bien, si la mutación es no sinónimo el cambio de un nucelótido cambia la formación del aminoácido por otro diferente, cambiando la estructura y la función de la proteína. Estas mutaciones si son biologicamente relevantes.
Los nombres de las mutaciones, cuando son una sustitución, se escriben en el orden XYYYZ, siendo:
Así, por ejemplo, la mutación P681H consiste en la sustitución de prolina (p) por histidina (h) en la posición 681.
Clado (cluster). En el contexto de infección vírica se refiere a un grupo de brotes. Por ejemplo, si hay varios brotes de SARS-CoV-2 en la misma área, esto sería sería un cluster. El cluster se formaría entre virus de la misma especie con aspectos en común.
Variante o linaje. Dentro de una especie hay diferencias y se forman subespecies. Las variantes serían las "subespecies" de los virus. Los virus tienen mutaciones continuamente; estas mutaciones se podrían agrupar para formar variantes de una especie, o variantes de una cepa como veremos. Para estudiar y agrupar y las variantes (y las cepas) se usan los árboles filogenéticos. Así, a las variantes de los virus en función de su composición genético y del momento en el que han aparecido. Partamos del virus SARS-CoV-2 en España. En España se introdujeron en Enero y Febrero alrededor de 62 variantes de SARS-CoV-2 agrupadas en 3 clusters. El cluster* conocido como 19B fue más común en España que en el cualquier otro país de Europa por el llamado "efecto fundador". No obstante, aparecieron variantes del virus con una mutación en la posición 614 de la proteína S del virus (D614G) que les daba una mayor capacidad infectiva. Dichas variantes acabaron sustituyendo a las primeras variantes observadas en España.
*Podrás observar que hay textos donde cluster, linaje y variante se usan como sinónimos. En ese caso, dichas palabras se usarían para definir un grupo de virus con aspectos en común. No obstante una variante específica siempre será una variante o un linaje.
Cepa. Si las mutaciones dadas en el virus son drásticas, y hacen este sea muy diferente de SARS-CoV-2 y no se les pueda considerar el mismo virus, se formaría una nueva cepa. En otras palabras, sería otra especie. Por ejemplo, dentro de la familia de los coronavirus tenemos a SARS-CoV, MERS-CoV-2 y SARS-CoV-2, entre otros. Estas serían cepas de coronavirus. Buscando un símil en el mundo animal, el elefante africano y el elefante asiático serían "cepas" (especies) de la familia de los elefantes (Familia Elephantidae).
Las mutaciones pueden ser buenas o malas para el virus. Si son inútiles para el virus, estos irán desapareciendo, y con ellos dichas mutaciones. Pero si las mutaciones son útiles los virus con dichos cambios permaneceran en el tiempo. La tendencia de los virus es de mutar a formas más infectivas, más transmisibles, pero menos letales. Y es que, a más letalidad, menor rango de movimiento de los hospedadores. Un virus que provoca síntomas leves hace que la gente tenga su vida normal. Un virus con síntomas graves si que te hace parar. Ya sea en tu casa o en un hospital, el virus más letal "se mueve menos" que el virus con síntomas más leves. Al final, el objetivo del virus es trasmitirse lo máximo posible; y para ello son más efectivas las formas más infectivas pero menos letales.
Como hemos visto, hay muchas variantes del virus, ya que hay mutaciones continuas. Ahora bien, no suelen tener mayor incidencia en su hospedador (en este caso, nosotros). Sin embargo, en estos últimos meses han salido a la palestra 3 variantes de SARS-CoV-2 que parecen ser más transmisibles, teniendo diferencias que son importantes porque nos afectan de forma significativa. Dichas variantes son más transmisibles, además de haber un temor infundado a que dichos linajes puedan volver infectar a personas que ya se hayan recuperado de COVID-19.
El linaje B.1.1.7 (también conocido como VOC 202012/01 o 20I/501Y.V1) se detectó en el Reino Unido, destacando por un crecimiento rápido, apareciendo por diversas zonas de Reino Unido durante las primeras 4 semanas tras su detección. Se relacionó la presencia de B.1.1.7 con un mayor número de casos de COVID-19 en dichas partes de Reino Unido. Esta variedad destaca por tener un número inusual de cambios genéticos (23 mutaciones), en especial en la proteína S. Las mutaciones a destacar son:
Se determinó que el linaje con la mutación 501Y era un 10% más transmisible. Cuando apareció la delección de los aminoácidos de las posiciones 69-70 estas variantes eran entre un 70-80% más transmisibles. De hecho, a fecha de 14 de diciembre de 2020 ya estaba en más de 30 países; actualmente son más, y se sospecha que será la variante dominante en muchos de ellos. No hay evidencia de que haya aumentado la letalidad con esta variante (tampoco de que haya descendido).
Sobre las vacunas, se hizo un estudio sobre la vacuna de Pfizer y BioNTech y no se mostró pérdida en la eficacia de los anticuerpos neutralizantes para la mutación N501Y. No obstante, hacen falta más estudios comprobando si se mantiene la misma efectividad con el resto de mutaciones críticas. Moderna ha afirmado que su vacuna sigue teniendo actividad neutralizante frente a la variante de Reino Unido, así como a la de Sudáfrica.
La variante 501Y.V2 apareció en Sudáfrica después de la primera ola, afectando especialmente al área metropolitana de la bahía Nelson Mandela. Este linaje tiene 8 mutaciones críticas en la proteína S, destacando 3 en residuos importantes del dominio RBD: las mutaciones K417N, E484K y N501Y.
Esta variante se relaciona con un aumento de la transmisibilidad ya que llegó a ser la variedad dominante en Sudáfrica en pocas semanas, y llegando a dispersarse, tanto por países vecinos como Bostswana, como en países europeos, Corea del Sur, e incluso Australia en 2021.
Sobre las vacunas, se hizo un estudio sobre la vacuna de Pfizer y BioNTech y no se mostró pérdida en la eficacia de los anticuerpos neutralizantes para la mutación N501Y. No obstante, hacen falta más estudios comprobando si se mantiene la misma efectividad con el resto de mutaciones críticas. Moderna ha afirmado que su vacuna sigue teniendo actividad neutralizante frente a la variante de Sudáfrica, así como a la de Reino Unido.
Esta nueva variante se detectó en Manaos, zona amazónica del norte de Brasil. El nombre más común es P.1, y es descendiente de B.1.1.128. Tiene un conjunto de mutaciones críticas en su linaje, incluyendo las mutaciones E484K, K417T, and N501Y:
Este cluster apareció en el 42% de los positivos en pruebas RT-PCR entre el 15 y el 23 de diciembre. No obstante, no apareció en ninguna de las muestras de los genomas del virus recogidos entre marzo y noviembre de 2020. Esto llevó a pensar a los investigadores la posibilidad de una variante en la región del Amazonas. La detección de nuevos casos en Japón de pacientes que vinieron de Manaos sugirieron dicho origen de esta variante. Es especialmente preocupante por el hecho de volver a infectar a una gran número de personas en la región de Manaos, lugar donde, tras haber sido afectado anteriormente por SARS-CoV-2, estaba muy cerca de conseguir la inmunidad de rebaño
Al ser una variante recién descubierta, aun hacen falta más análisis y estudios para conocerla mejor.
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En la actualidad, muchas vacunas se están formando: algunas están en desarrollo, y otras ya están cerca de ser aprobadas, o incluso ya aprobadas. Vamos a ver las más destacadas.
Mediante cambios físicos o químicos los virus pierden su capacidad de infección. Han sido usadas a lo largo del tiempo, especialmente contra la gripe. Sus ventajas son:
Esta vacuna ha sido inactivada con β-propil lactona.
La vacuna se administra en 2 dosis en un intervalo de 14 o 21 días. En la fase 1, un 29% de los participantes sufrieron efectos secundarios leves o moderados, y no aparecieron efectos secundarios graves tras 28 días de la inoculación. Además, los niveles de anticuerpos del grupo de la vacuna fueron buenos.
En la fase 2, un paciente tuvo una reacción adversa de grado 3, si bien se recuperó más tarde. El resto de sujetos sufrieron efectos secundarios leves o moderados. En todos los grupos, esta vacuna mostró ser segura y bien tolerada. Además, había producción de anticuerpos neutralizantes en todos los participantes tras el día 42 de la primera inoculación. La medía geométrica de títulos de anticuerpos (GMT) ocurrió en el día 21 o 28 tras la primera inoculación en los participantes con dosis de 4 μg. Actualmente, se está llevando a cabo el ensayo clínico de fase 3.
Esta vacuna tiene varias cepas de SARS-CoV-2. El cultivo viral se hizo en las llamadas células vero, siendo inactivadas con β-propil lactona, y se usó hidróxido de aluminio como adyuvante.
La vacuna se administra en 2 dosis en un intervalo de 14 días. El estudio preclínico en roedores mostró un número de títulos de anticuerpos neutralizantes mayor en el suero de los vacunados que en los pacientes que han superado el COVID-19. Además, esos anticuerpos podían neutralizar 10 cepas de SARS-CoV-2. En los estudios de fase 2, la vacuna mostró ser bien tolerada, y no se reportaron efectos secundarios graves. Actualmente, se está llevando a cabo el ensayo clínico de fase 3.
Estas vacunas se han vuelto muy populares contra COVID-19. La vacuna entra en las células humanas, donde, mediante la información dada por el ADN o el ARNm, ocurrirá la formación de proteínas virales. Aunque hay muchas proteínas en SARS-CoV-2, la proteína S es la que más se suele usar.
Estas vacunas pueden desarrollarse en tiempos cortos, además de tener potencial de un coste de producción más eficiente. No obstante, tanto la eficacia como la seguridad de dichas vacunas a largo plazo es algo desconocido en la actualidad. Además, en el caso de las vacunas de ARNm, sus propiedades fisicoquímicas podrían influir en su envío y distribución en la célula.
Las siguientes vacunas son las más destacadas:
En este enlace tienes un análisis mas detallado de esta vacuna.
En este enlace tienes un análisis mas detallado de esta vacuna.
El mecanismo de estas vacunas es similar al de las vacunas de ARNm.
Las vacunas de ADN tienen capcidad de mejorar las respuestas humoral y celular, además de que son estables, y pueden ser preparadas y almacenadas en grandes cantidades. No obstante, al igual que las vacunas de ARNm, tanto la eficacia como la seguridad de dichas vacunas a largo plazo es algo desconocido en la actualidad. Además, las moléculas de ADN deben cruzar la membrana nuclear para ser transcritas, y, normalmente, tienen baja inmunogenicidad.
La siguiente vacuna es la más destacada:
Esta vacuna está formada por una secuencia de ADN que codifica la proteína S insertada en el vector pGX9501. Es estable a temperatura ambiente durante más de un año.
En el estudio preclínico, la vacuna mostró buena antigenicidad e inmunogenicidad; los anticuerpos formados tenían capacidad de bloquear la infección viral. Meses después de la vacunación, tanto las células T específicas para la proteína S, como las células B, se activaron rapidamente en respuesta a la infección viral, reduciendo de manera significativa la carga viral.
Actualmente se están llevando a cabo los ensayos clínicos de fase 1 y 2.
Esta vacuna consiste en un virus que hace de transportador (suelen ser adenovirus o poxvirus) y otro que es el virus transportado, el virus de interés. Al virus transportador (vector) se le quita las secuencias genéticas que provocan su transcripción; así pierde su capacidad de infectar. En su lugar, añaden secuencias del virus de interés. En el caso de SARS-CoV-2, suele ser el gen que transcribe la proteína S.
La principal ventaja es que pueden infectar directamente a las células presentadoras de antígenos (APCs), induciendo la respuesta inmune innata precisa para la respuesta inmune adaptativa. Además, son física y geneticamente estables. No obstante, la inmunidad adquirida podría ser priorizada frente al vector, además de que los antígenos de SARS-CoV-2 se quedan limitados a un número bajo.
Las siguientes vacunas son las más destacadas:
En este enlace tienes un análisis mas detallado de esta vacuna.
En este enlace tienes un análisis mas detallado de esta vacuna.
Esta vacuna consiste en variantes de la proteína S introducidas en el adenovirus Ad26, que hace de vector.
Su administración es en 1 sola dosis, aunque también se ha probado una doble dosis con un intervalo de 56 días. En los estudios preclínicos mostró efectividad para la inducción de anticuerpos neutralizantes y de la respuesta celular Th1. En los ensayos de fase 1 y 2 mostró seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad tras su inyección.
Actualmente se está llevando a cabo el ensayo clínico de fase 3, interrumpida hace unos meses por la aparición de una enfermedad inexplicable en uno de los participantes.
Esta vacuna consiste en la proteína S optimizada introducida en el adenovirus Ad5-nCoV, que hace de vector.
La vacuna se administra en 1 sola dosis. Esta mostró inmunidad celular y humoral en los ensayos clínicos. No se observaron efectos secundarios graves tras 28 días de la inyección, y los síntomas principales fueron leves o moderados, siendo el principal el dolor en el lugar de la inyección. En la fase 2 se mostró un pico en los anticuerpos especificos de RBD (dominio de unión al receptor de SARS-CoV-2) en el día 28 tras la inyección, tanto de la dosis alta, como de la dosis baja. No aparecieron efectos secundarios graves.
Actualmente se está llevando a cabo el ensayo clínico de fase 3.
En este caso, las proteínas virales son inyectadas al hospedador. Estas proteínas van recubiertas por algún transportador proteico o de otra índole. De otra forma, estas subunidades podrían no llegar a su destino.
Tienen potencial para protegernos de infecciones virales. No obstante, podrían tener eficacia limitada y provocar respuestas inmunes desequilibradas.
Las siguientes vacunas son las más destacadas:
Aquí se usa como antígeno a la proteína S recombinante, expresada y purificada in células de insectos, y recubierta con nanopartículas. Para aumentar su inmunogenicidad, se le añadió el adyuvante Matrix-M. Esta vacuna desarrollada por Novamax es la primera vacuna de proteína recombinante que tiene un ensayo clínico publicado.
En el ensayo de fase 1 y 2 no aparecieron efectos secundarios significativos en el ensayo. Además, la respuesta neutralizante mostrada en el suero alcanzó un máximo al día 35 tras la inoculación. De hecho, los títulos de anticuerpos neutralizantes mostrados en el suero eran superiores a los de las vacunas de ARNm.
Actualmente se está llevando a cabo el ensayo clínico de fase 3.
Esta es la segunda vacuna desarrollada por Rusia. Aquí se usa como antígeno a un péptido sintetitazo de manera química de la proteína de SARS-CoV-2. Este antígeno va unido a un transportador proteico junto a un adyuvante de aluminio.
La vacuna se administra en 2 dosis con un intervalo de 21 días. La vacuna ha superado las fases 1 y 2, si bien no se han publicado resultados acerca de la misma.
Esta vacuna, desarrollada por el Instituto Murdoch para la Investigación Infantil y el Hospital Royal Children's, es diferente de las que hemos visto, ya que no contiene ningún elemento de SARS-CoV-2. De hecho, contiene una forma viva y atenuada de la bacteria Mycobacterium bovis.
Esta vacuna se lleva usando mas de un siglo, por lo que se considera segura. Se usa para prevenir la tuberculosis; induce un aumento en la inmunidad innata a largo plazo, además de reducir la susceptibilidad a sufrir infecciones del tracto respiratorio; de ahí su posible uso contra COVID-19. No obstante, la principal desventaja que presenta es la falta de especificidad de la respuesta inmune.
En un primer estudio se mostró que la vacuna BCG podría ser efectiva contra COVID-19. Apareció una menor incidencia de COVID-19 en aquellas personas que recibieron la vacuna BCG durante los pasados 5 años. Además, otro estudio también se observó que COVID-19 tenía menor propagación en países donde habían vacunaciones de niños con la vacuna BCG.
No obstante, se necesitan más ensayos para determinar si esta vacuna puede proteger a la humanidad de COVID-19. Actualmente está vacuna está siendo testada.
Dong, Y., Dai, T., Wei, Y. et al. A systematic review of SARS-CoV-2 vaccine candidates. Sig Transduct Target Ther 5, 237 (2020). https://doi.org/10.1038/s41392-020-00352-y
Li, DD., Li, QH. SARS-CoV-2: vaccines in the pandemic era. Military Med Res 8, 1 (2021). https://doi.org/10.1186/s40779-020-00296-y
Moorlag, S., van Deuren, R. C., van Werkhoven, C. H., Jaeger, M., Debisarun, P., Taks, E., Mourits, V. P., Koeken, V., de Bree, L., Ten Doesschate, T., Cleophas, M. C., Smeekens, S., Oosting, M., van de Veerdonk, F. L., Joosten, L., Ten Oever, J., van der Meer, J., Curtis, N., Aaby, P., Stabell-Benn, C., … Netea, M. G. (2020). Safety and COVID-19 Symptoms in Individuals Recently Vaccinated with BCG: a Retrospective Cohort Study. Cell reports. Medicine, 1(5), 100073. https://doi.org/10.1016/j.xcrm.2020.100073
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Tras analizar las vacunas de ARN mensajero (ARNm) de Moderna y Pfizer & BioNTech, ahora vamos a ver otra vacuna de vector viral, al igual que la de AstraZeneca & Oxford University.
En esta vacuna se usa también la secuencia genética (en forma de ARN) que forma la proteína S de SARS-CoV-2, pero esta vez está dentro de otro virus, que va a hacer de transmisor (o vector) del ADN de SARS-CoV-2. Como vector viral se usó un adenovirus humano, causante del resfriado común. Se cortan las secuencias de ADN del virus que tienen capacidad de replicación, y entra la secuencia genética que forma la proteína S.
Esta vacuna, conocida como Spunitk V, también tiene otros nombres:
Esta vacuna se administra en dos dosis: rAd-26-S y rAd-5-S. (rAd proviene de adenovirus (Ad) recombinante (r)). A diferencia de otras vacunas de vectores virales, en esta vacuna se usan dos vectores, uno diferente para cada dosis.
La forma liofilizada puede ser almacenada a temperaturas de entre 2 y 8 ºC, óptimo para frigoríficos convencionales.
La vía de administración de esta vacuna es por inyección intramuscular, en el músculo deltoides.
El adenovirus, cuando entre al cuerpo humano, liberará el material genético en el citoplasma de las células. El ARN usará los ribosomas, lugar donde se realiza el proceso de traducción. En otras palabras, se formarán proteínas; en este caso, la proteína S. La proteína S se dirigirá a los proteosomas, donde se degradará en péptidos. Estos péptidos se transportarán al retículo endoplasmático, donde se unirán a MHC-I. MHC-I será transferido a la superficie celular para presentar al péptido a los linfocitos T CD8+ citotóxicos. Cuandos los linfocitos CD8+ interaccionen con MHC-I, reconocerán al péptido como una amenaza y eliminarán a las células infectadas, inducirán su apoptosis.
Aunque las proteínas se hayan fabricado de manera endógena (hecha por la célula) los péptidos que aparecen por la degradación de la proteína S también se presentan a MHC-II. MHC-II se transferirá a la superficie celular para interactuar con los linfocitos T CD4+ helper. Al reconocer al péptido como extraño activarán la síntesis de citoquinas Th1, tales como interleucina 2 (IL-2) e interferón gamma (IFN-γ), que provocan el aumento de la respuesta celular (linfocitos T CD8+), así como el aumento de macrófagos. También se activarán los linfocitos B, que se diferenciarán a linfocitos B de memoria y a células plasmáticas, que formarán inmunoglobulinas G frente al patógeno objetivo.
El estudió constó de 76 participantes, adultos sanos de entre 18 y 60 años. Se formaron dos grupos de 38 personas: uno para probar la vacuna congelada (Gam-COVID-Vac) y otro para la vacuna liofilizada (Gam-COVID-Vac-Lyo). El estudio fue abierto y no aleatorizado. La vacuna congelada tenía una volumen de 0.5 mililitros por dosis, mientras que la vacuna liofilizada necesitaba de 1 mililitro de agua esteril por dosis para su reconstitución. En ambos grupos (tanto en el de la vacuna congelada, como en el de la vacuna liofilizada) los participantes recibieron dosis completas de la vacuna, a saber:
En la fase 1, el estudio mostró IgGs específicas del dominio especifico RBD de SARS-CoV-2 en el 88.9% de los participantes con rAd-26-S, y un 84.2% en los participantes con rAd-5-S (ambos en el día 14). En el día 21, el 100% de los participantes mostraron estas inmunoglobulinas.
En la fase 2, el estudio mostró IgGs específicas del dominio especifico RBD de SARS-CoV-2 en el 85% de los participantes en el día 14, y en el día 21, en el 100% de participantes. La segunda dosis de refuerzo provocó un aumento de títulos de IgGs, cuyo número fue más alto a lo largo del tiempo en comparación con los pacientes con una sola dosis. Solo en la aplicación de doble dosis se mostró la producción de anticuerpos neutralizantes en un 100% de los participantes.
En ambas fases, los efectos secundarios locales y sistémicos fueron comunes, si bien no aparecieron efectos secundarios graves. La reacción adversa más común fue el dolor el lugar de la lugar de la inyección (58%). Otros pacientes sufrieron hipertermia (50%), dolor de cabeza (42%), astenia (28%) y dolor articular y muscular (24%).
El precio es de menos de 10 dólares (8.22 euros). Es un precio intermedio, si lo comparamos con el precio de la vacuna de Pfizer & BioNTech (19.50 dólares, 17.9 euros), de Moderna (35 dólares, 31 euros), o de AstraZeneca (2.8 dolares, 2.5 euros).
Logunov, D. Y., Dolzhikova, I. V., Zubkova, O. V., Tukhvatullin, A. I., Shcheblyakov, D. V., Dzharullaeva, A. S., Grousova, D. M., Erokhova, A. S., Kovyrshina, A. V., Botikov, A. G., Izhaeva, F. M., Popova, O., Ozharovskaya, T. A., Esmagambetov, I. B., Favorskaya, I. A., Zrelkin, D. I., Voronina, D. V., Shcherbinin, D. N., Semikhin, A. S., Simakova, Y. V., … Gintsburg, A. L. (2020). Safety and immunogenicity of an rAd26 and rAd5 vector-based heterologous prime-boost COVID-19 vaccine in two formulations: two open, non-randomised phase 1/2 studies from Russia. Lancet (London, England), 396(10255), 887–897. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31866-3
SputnikV. Sobre la vacuna. (2020) Revisado por última vez el 11 de enero de 2021 en: https://sputnikvaccine.com/esp/about-vaccine/#:~:text=La%20RDIF%2C%20junto%20con%20sus,una%20vacuna%20de%20dos%20dosis).
Tras analizar las vacunas de ARN mensajero (ARNm) de Moderna y Pfizer & BioNTech, ahora vamos a ver otro tipo diferente de vacuna. En este caso, la vacuna desarrollada por la Universidad de Oxford y AstraZeneca es una vacuna de vector viral no replicante.
En esta vacuna se usa también la secuencia genética que forma la proteína S de SARS-CoV-2, pero esta vez está dentro de otro virus, que va a hacer de transmisor (o vector) del ADN de SARS-CoV-2. Como vector viral se usó un adenovirus de chimpancé, que causa resfriados en chimpancés, pero es inocuo para los humanos. El nombre proviene de ahí: Ch (chimpancé) Ad (adenovirus) Ox (Oxford), que unidos forman ChAdOx1.
Esta vacuna se puede guardar a temperaturas de entre 2 y 8 ºC, temperaturas de frigoríficos convencionales.
La vía de administración de esta vacuna es por inyección intramuscular, en el músculo deltoides.
El adenovirus, cuando entre al cuerpo humano, liberará el material genético en el citoplasma de las células. El ARN usará los ribosomas, lugar donde se realiza el proceso de traducción. En otras palabras, se formarán proteínas; en este caso, la proteína S. La proteína S se dirigirá a los proteosomas, donde se degradará en péptidos. Estos péptidos se transportarán al retículo endoplasmático, donde se unirán a MHC-I. MHC-I será transferido a la superficie celular para presentar al péptido a los linfocitos T CD8+ citotóxicos. Cuandos los linfocitos CD8+ interaccionen con MHC-I, reconocerán al péptido como una amenaza y eliminarán a las células infectadas, inducirán su apoptosis.
Aunque las proteínas se hayan fabricado de manera endógena (hecha por la célula) los péptidos que aparecen por la degradación de la proteína S también se presentan a MHC-II. MHC-II se transferirá a la superficie celular para interactuar con los linfocitos T CD4+ helper. Al reconocer al péptido como extraño activarán la síntesis de citoquinas Th1, tales como interleucina 2 (IL-2) e interferón gamma (IFN-γ), que provocan el aumento de la respuesta celular (linfocitos T CD8+), así como el aumento de macrófagos. También se activarán los linfocitos B, que se diferenciarán a linfocitos B de memoria y a células plasmáticas, que formarán inmunoglobulinas G frente al patógeno objetivo.
El estudió constó de 1077 participantes, adultos sanos de entre 18 y 55 años. El estudio fue de simple ciego, aleatorizado, y controlado con un placebo (la vacuna MenACWY). Los participantes recibieron una dosis, si bien en 10 pacientes hubo una dosis de refuerzo.
El estudio mostró que más de un 90% de pacientes desarrollan anticuerpos neutralizantes, cifra que llegó al 100% en aquellos que recibieron la segunda dosis. Además, la respuesta de células T era máxima al día 7, y se mantenía hasta el día 56.
Los efectos secundarios locales y sistémicos fueron comunes, si bien el uso de paracetamol reducía dichos efectos. Un 18% de los pacientes sufrían fiebre, mientras que otras dolencias como fatiga, malestar o cefalea, aparecieron entre un 47 y un 70% de los pacientes.
El estudió constó de 560 participantes, adultos de diversos grupos de edad: entre 18 y 55 años, entre 56 y 69, y de 70 o más años. El estudio fue de simple ciego, aleatorizado, y controlado con un placebo (la vacuna MenACWY). Los participantes recibieron una dosis o dos dosis.
Se demostró una inmunogenicidad similar a la del anterior estudio, si bien la inmunogenicidad fue similar en todos los grupos después de la dosis de refuerzo. Además, se mostró una mejor tolerancia por parte del grupo de 70 años o más.
Los efectos secundarios fueron similares a los del anterior estudio, si bien fueron menos comunes en los grupos de edades de 56 años o más.
El estudió constó de 24.000 participantes, adultos sanos mayores de 18 años. El estudio fue controlado con un placebo (la vacuna MenACWY). Los participantes recibieron dos dosis con un intervalo de un mes. En unos pacientes ambas dosis fueron completas, mientras que en otros la primera dosis fue media, y la segunda, completa.
La eficacia vacunal fue de un 62% con las 2 dosis completas, mientras que fue de un 90% con media dosis inicial y una segunda completa. Combinando estos datos, la eficacia vacunal es de un 70% (p<0.0001).
No se reportaron efectos secundarios graves.
El 30 de diciembre de 2020 La Medicines and Healthcare products Regulatory Agency (MHRA) británica aprobó el uso de la vacuna de AstraZeneca y Universidad de Oxford en Reino Unido.
El precio es de alrededor de 2.8 dolares (2.5 euros aproximadamente), el precio de fábrica. Es un precio bajo, si comparamos al precio de la vacuna de Pfizer & BioNTech (19.50 dólares, 17.9 euros) o de Moderna (35 dólares, 31 euros).
AstraZeneca. AZD1222 vaccine met primary efficacy endpoint in preventing COVID-19 (2020). Revisado por última vez el 5 de enero de 2021 en: https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2020/azd1222hlr.html
Folegatti, P. M., Ewer, K. J., Aley, P. K., Angus, B., Becker, S., Belij-Rammerstorfer, S., Bellamy, D., Bibi, S., Bittaye, M., Clutterbuck, E. A., Dold, C., Faust, S. N., Finn, A., Flaxman, A. L., Hallis, B., Heath, P., Jenkin, D., Lazarus, R., Makinson, R., Minassian, A. M., … Oxford COVID Vaccine Trial Group (2020). Safety and immunogenicity of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine against SARS-CoV-2: a preliminary report of a phase 1/2, single-blind, randomised controlled trial. Lancet (London, England), 396(10249), 467–478. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31604-4
Oxford University. Oxford University breakthrough on global COVID-19 vaccine (2020). Revisado por última vez el 5 de enero de 2021 en: https://www.ox.ac.uk/news/2020-11-23-oxford-university-breakthrough-global-covid-19-vaccine
Ramasamy, M. N., Minassian, A. M., Ewer, K. J., Flaxman, A. L., Folegatti, P. M., Owens, D. R., Voysey, M., Aley, P. K., Angus, B., Babbage, G., Belij-Rammerstorfer, S., Berry, L., Bibi, S., Bittaye, M., Cathie, K., Chappell, H., Charlton, S., Cicconi, P., Clutterbuck, E. A., Colin-Jones, R., … Oxford COVID Vaccine Trial Group (2021). Safety and immunogenicity of ChAdOx1 nCoV-19 vaccine administered in a prime-boost regimen in young and old adults (COV002): a single-blind, randomised, controlled, phase 2/3 trial. Lancet (London, England), 396(10267), 1979–1993. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32466-1
Voysey, M., Clemens, S., Madhi, S. A., Weckx, L. Y., Folegatti, P. M., Aley, P. K., Angus, B., Baillie, V. L., Barnabas, S. L., Bhorat, Q. E., Bibi, S., Briner, C., Cicconi, P., Collins, A. M., Colin-Jones, R., Cutland, C. L., Darton, T. C., Dheda, K., Duncan, C., Emary, K., … Oxford COVID Vaccine Trial Group (2020). Safety and efficacy of the ChAdOx1 nCoV-19 vaccine (AZD1222) against SARS-CoV-2: an interim analysis of four randomised controlled trials in Brazil, South Africa, and the UK. Lancet (London, England), S0140-6736(20)32661-1. Advance online publication. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)32661-1
La pandemia de SARS-CoV-2 ha provocado muchos cambios a nivel mundial. Los confinamientos, toques de queda, y en resumen, restricciones a la libre circulación de personas se han dado en casi todos los países del mundo. Y la razón por la que se han dado es que parecía ser que esta enfermedad podía ser transmisible por personas asintomáticas, o sea, personas con el virus en su interior que no desarrollan síntomas, pero que parecía ser que tenían capacidad de contagiar.
Pero, ¿y si no es así? ¿Y si los asintomáticos no contagian? Esto es lo que ha aparecido en un estudio en el que se llevó a cabo un cribado a casi toda la población de Wuhan en el periodo post-confinamiento.
El estudio de Cao S. et al., (2020) describe el programa de cribado (screening en inglés) llevado a cabo en Wuhan en el mes de mayo de este año. En este estudio se hizo el test al 90% de la población, casi 10 millones de personas.
El screening no mostró nuevos casos de COVID-19 entre los participantes que no hubieran pasado la enfermedad previamente, y sí que mostró 300 nuevos positivos asintomáticos. De estos 300 casos asintomáticos, se rastrearon sus contactos cercanos, 1174 personas. Todas dieron negativo en test de COVID-19. De los 34424 casos de personas recuperadas de COVID-19, 107 dieron positivo de nuevo.
Se hicieron cultivos virales para todos los casos asintomáticos y positivos de personas recuperadas. Las pruebas indicaron que no habían "virus viables" en ninguno de estos casos.
Esto significaría un cambio en el paradigma de la lucha contra COVID-19. Las medidas llevadas a cabo para limitar la expansión de COVID-19 han sido especialmente para detener la transmisión de esta enfermedad por personas asintomáticas. Problablemente irán apareciendo más estudios sobre el tema, y seguiremos teniendo más información. Seguiremos informando.
Cao, S., Gan, Y., Wang, C. et al. Post-lockdown SARS-CoV-2 nucleic acid screening in nearly ten million residents of Wuhan, China. Nat Commun 11, 5917 (2020). https://doi.org/10.1038/s41467-020-19802-w
A día de hoy (31/03/2020) la búsqueda en PubMed de tratamiento de COVID-19 ('covid-19 treatment') recoge cerca de 500 artículos en PubMed de estudios tanto in vitro como in silico (computacionales). Hay varios medicamentos de los que se hablan como posibles tratamientos, pero para entender los posibles tratamientos que conocemos actualmente veamos brevemente el ciclo de replicación viral.
Aclaración: no hay ningún tratamiento contra COVID-19 que se haya demostrado como efectivo sin haber hecho los ensayos clínicos previos, por lo que no debemos sustituir a los médicos. Dejemos que ellos hagan su trabajo (si, ha habido gente que se automedicado contra COVID-19).
En el primer paso de unión al receptor, la proteína S se divide en S1 y S2 por proteasas celulares del huésped, como la serin-proteasa transmembrana 2 (TMPRSS2). S1 tiene como función principal la de unirse a los receptores de la superficie celular del hospedador, mientas que S2 se encarga de mediar la fusión membranal. SARS-CoV-2 parece tener gran afinidad por el receptor celular humano ACE-2 (enzima convertidora de angiotensina), y este es el lugar por donde entra. Los receptores ACE-2 aparecen en los neumocitos tipo 2 (células alveolares).
Las primeras proteínas que se traducen son las poliproteínas replicasas 1a (pp1a) y 1aab (pp1ab). Estas proteínas sufrirán un proceso de proteólisis que darán lugar a proteínas no estructurales, proteínas para continuar con la replicación como la ARN polimerasa dependiente de ARN, helicasas y proteínas no estructurales 3, 4 y 6 (nsP3, nsP4, nsP6). Se cree que nsP3, nsP4 y nsP6 anclan el complejo de replicación/ transcripción de SARS-CoV-2 por el reclutamiento de membrana del retículo endoplasmático para formar vesículas de doble membrana (DMV). La ARNpol y las helicasas están en los DMV, e impulsan la creación de ARN cuya traducción dará lugar a proteínas estructurales y accesorias.
Las proteínas S, E y M se insertan y se pliegan en el retículo endoplasmático, que luego se transportan al compartimento intermedio retículo endoplasmático-Golgi (ERGIC). Las proteínas N se unen al ARN genómico viral en el citoplasma y forman la nucleocápside. Más tarde, ocurre el ensamblaje final del virión en el ERGIC, y los viriones maduros se liberan por vesículas mediante exocitosis.
Como ves hay muchos procesos dentro de la replicación viral. Si se puede parar uno o varios de ellos destruiremos el virus.
Uno de los posibles tratamientos pueden tener como objetivo los sitios de interacción entre ACE-2 y la proteína S. Si el virus no puede entrar a la célula no nos puede hacer daño. Un flavonoide, la hesperidina, bloquea la unión del complejo S-ACE2, si bien hay seguir analizando su efecto (Chen et al., 2020).
También se podría usar un bloqueador del receptor ACE-2 o un exceso de la forma soluble de ACE-2 para que compita con el virus por el receptor, aunque no sabemos los efectos adversos que podría tener.
TMPRSS2 divide la proteína S en 2, y a partir de ahí, empieza todo el proceso en el interior de la célula. Si bloqueamos TMPRSS2, bloqueamos el resto de procesos. El mesilato de camostato, usado en Japón para la inflamación del páncreas, bloquea TMPRSS2 y tiene potencial como tratamiento contra COVID-19. Ahora bien, se deben hacer ensayos clínicos (Hoffmann et al., 2020; Yang et al., 2020).
El remdesivir inhibe la acción de la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp). Con ello, no hay formación de material genético y se para la replicación. El trifosfato de remdesivir compite con la RdRp por el ATP, y así puede interferir en la replicación. Además, mediante experimentos in silico se ha visto que el remdesivir se puede unir también a TMPRSS2, lo que puede abrir otra vía de investigación (Wu et al., 2020).
Otro inhibidor de RdRp es el favipiravir. Ya se usaba anteriormente contra otros virus; es un antiviral de amplio espectro. Actualmente se están haciendo estudios clínicos donde muestra efecto antiviral contra COVID-19 y menos efectos secundarios que el grupo lopinavir/ritonavir, antivirales empleados contra el VIH que también se han usado experimentalmente contra COVID-19 (Dong et al., 2020).
La cloroquina (fosfato de cloroquina) es probablemente el fármaco más esperanzador para la lucha contra COVID-19. De hecho, ya hay ensayos clínicos con este medicamento (Gao et al., 2020; Yang et al., 2020). La cloroquina aumenta el pH lisosomal de la célula huésped. ¿Recuerdas a las vesículas? Los lisosomas son un tipo de vesículas. Si estas vesículas no se forman evitamos la formación de material genético y la salida del virus al exterior. La cloroquina podría inhibir la glicosilación del receptor ACE-2 y la proteína S (Liu et al., 2020), o nsp3 y la formación de la proteína E (Wu et al., 2020); cada estudio tiene sus propias conclusiones. El fosfato de cloroquina se usa como tratamiento contra la malaria y la artritis reumatoide. El fosfato de cloroquina se transforma en cloroquina en el cuerpo para tener efecto terapéutico. Se está estudiando el uso de hidroxicloroquina (cloroquina + grupo hidroxilo) porque parece tener un efecto menos tóxico en el cuerpo (Liu et al., 2020).
El grupo lopinavir/ ritonavir inhibe la replicación viral; parece que actúa sobre Nsp3c o la formación de la proteína E. Es uno de los tratamientos que se han usado contra COVID-19, si bien ha presentado toxicidad alta (Dong et al., 2020).
¿Y si unimos los tratamientos? La clave está en que cada medicamento tenga una diana diferente para que no compitan entre si. De esta forma podrían tener un efecto de sinergia. Ahora bien, también hay más factores, como los posibles efectos secundarios de la unión de varios medicamentos, así que as always, hace falta más investigación, más estudios.
Una de las posibles vacunas que se podrían desarrollar sería con antígenos derivados de la proteína S, que podrían aumentar el reconocimiento del virus por las células inmunológicas, o con anticuerpos monoclonales que se unan a la proteína S y no permitan la interacción con células humanas (Heald-Sargent and Gallagher, 2012). En el caso de SARS-CoV y MERS-CoV, los anticuerpos neutralizantes se indujeron de manera exitosa por una vacuna muerta (inactivada) en experimentos animales, aunque todavía no se han resuelto problemas de seguridad o del aumento de anticuerpos dependientes. Las vacunas muertas deben ser testadas, pero también se pueden probar otras alternativas, como vacunas atenuadas, en subunidades o vectorizadas (Yuen et al., 2020).
Chen, Y. W., Yiu, C. B., & Wong, K. Y. (2020). Prediction of the SARS-CoV-2 (2019-nCoV) 3C-like protease (3CL pro) structure: virtual screening reveals velpatasvir, ledipasvir, and other drug repurposing candidates. F1000Research, 9, 129. https://doi.org/10.12688/f1000research.22457.1
Dong L, Hu S, Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19) Drug Discoveries & Therapeutics, 2020, Volume 14, Issue 1, Pages 58-60, Released March 08, 2020, Online ISSN 1881-784X, Print ISSN 1881-7831, https://doi.org/10.5582/ddt.2020.01012
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Liu, J., Cao, R., Xu, M., Wang, X., Zhang, H., Hu, H., Li, Y., Hu, Z., Zhong, W., & Wang, M. (2020). Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell discovery, 6, 16. https://doi.org/10.1038/s41421-020-0156-0
Markus Hoffmann, Hannah Kleine-Weber, Simon Schroeder, Nadine Krüger, Tanja Herrler, Sandra Erichsen, Tobias S. Schiergens, Georg Herrler, Nai-Huei Wu, Andreas Nitsche, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4 Published online 2020 Mar 4. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052
Wu, Canrong & Liu, Yang & Yang, Yueying & Zhang, Peng & Zhong, Wu & Wang, Yali & Wang, Qiqi & Xu, Yang & Li, Mingxue & Li, Xingzhou & Zheng, Mengzhu & Chen, Lixia & Li, Hua. (2020). Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta Pharmaceutica Sinica B. 10.1016/j.apsb.2020.02.008.
Xue, J., Moyer, A., Peng, B., Wu, J., Hannafon, B. N., & Ding, W. Q. (2014). Chloroquine is a zinc ionophore. PloS one, 9(10), e109180. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0109180
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Yuen, K. S., Ye, Z. W., Fung, S. Y., Chan, C. P., & Jin, D. Y. (2020). SARS-CoV-2 and COVID-19: The most important research questions. Cell & bioscience, 10, 40. https://doi.org/10.1186/s13578-020-00404-4
Los principales síntomas del COVID-19 son fiebre, tos y dificultad para respirar. No obstante, también pueden aparecer otros síntomas del tracto respiratorio o gastrointestinales entre otros, si bien la proporción es menor.
Para llegar al diagnóstico de COVID-19 se hace un aspirado nasal o traqueal. Esto también se puede usar para descartar la presencia de gripe. Para confirmar la presencia de SARS-CoV-2 se hace la llamada reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR). Si la persona da positivo para la enfermedad pueden pasar dos cosas: cuarentena en casa (síntomas leves) o en el hospital (síntomas más fuertes o mayor riesgo de mortalidad). En caso de que se quede en el hospital se deberán seguir haciendo otras pruebas para observar la evolución de la enfermedad en el paciente. Se pueden hacer tanto pruebas bioquímicas como captar imágenes de los pulmones.
Después de esto, lo normal sería hacer el típico examen médico, con un recuento sanguíneo completo (RSC) y un panel metabólico completo (PMC), en especial chequeando posibles marcadores asociados a un aumento de la mortalidad en COVID-19.
Cuando hay una infección, lo normal es tener un recuento de glóbulos blancos alto, pero en el caso de COVID-19 hay linfopenia (recuento bajo de glóbulos blancos). El panel metabólico nos puede ayudar a detectar posibles fallos multiorgánicos (¿recuerdas los que podía ocurrir en casos graves?). En caso de fallo en la perfusión del hígado, tenemos como señales el aumento de la bilirrubina y enzimas hepáticas como AST (aspartato aminotransferasa) y ALT (alanina aminotransferasa). Si hay fallo en los riñones aparecerán un aumento de BUN (nitrógeno ureico en sangre) y creatinina. Si hay fallo en el corazón aparecerá un aumento de las troponinas y de la creatinkinasa MB (CK-MB).
También se pueden buscar marcadores de la inflamación que, si bien son generales, pueden ayudar a hacernos una idea de la situación del paciente. Así, aparecerían altas concentraciones de CRP (proteína C reactiva), de la tasa de sedimentación eritrocítica (ESR), interleucina 6 (IL-6), lactato deshidrogenasa (LDH), dímero-d y ferritina. Si un paciente tiene neumonía viral aumenta el riesgo de coger una infección bacteriana. En caso de que, además de la infección por COVID-19, haya una infección causada por bacterias aparecerá una concentración alta de PCT (procalcitocina).
Además de las pruebas bioquímicas, también se pueden sacar imágenes. Muy a grosso modo: en todas las imágenes que pueden aparecer, si la zona de los pulmones está oscura, es que todo va bien. Si aparecen cosas claras, hay problemas.
Rayos X. No son los más útiles, pero se pueden ver cosas. La parte inferior de los pulmones tiene lo que se llama 'opacidad en vidrio esmerilado' (GGO), un área nebulosa de aumento de la atenuación del pulmón con marcas bronquiales y vasculares preservadas; estas zonas deberían aparecer oscuras, pero no es el caso. Esto es indicador de que los pulmones no están bien, pero hay más cosas que pueden aparecer en los pulmones, y que no alcanzamos a ver con rayos X. Hacen falta otras tecnologías.
Escáner por tomografía computerizada (TC). Probablemente es la tecnología que puede darnos una perspectiva más completa a día de hoy. Aquí también se pueden ver:
Ecografía. Los ultrasonidos son útiles para buscar espesamiento pleural, aumento de las líneas B (indicador de edema pulmonar), consolidaciones con broncograma aéreo, y flujo sanguíneo deficiente.
Huang Y., Sihan Wang, Yue Liu, Yaohui Zhang, Chuyun Zheng, Yu Zheng, Chaoyang Zhang, Weili Min, Ming Yu, Mingjun Hu. A preliminary study on the ultrasonic manifestations of peripulmonary lesions of non-critical novel coronavirus pneumonia (COVID-19). SSRN (2020) doi: 10.21203/rs.2.24369/v1
Ye, Z., Zhang, Y., Wang, Y. et al. Chest CT manifestations of new coronavirus disease 2019 (COVID-19): a pictorial review. Eur Radiol (2020). https://doi.org/10.1007/s00330-020-06801-0
Zi Yue Zu, Meng Di Jiang, Peng Peng Xu, Wen Chen, Qian Qian Ni, Guang Ming Lu, and Long Jiang Zhang. Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): A Perspective from China Radiology 0 0:0 (2020) https://doi.org/10.1148/radiol.2020200490
Los síntomas más comunes del COVID-19 son la fiebre, la tos seca y la disnea (dificultad para respirar). Ahora bien, muchos pacientes han padecido otros síntomas diferentes que veremos a continuación. Aquí están los síntomas que aparecen de mayor a menor proporción:
Estos son los síntomas que se han encontrado en pacientes con COVID-19 en el estudio hecho en pacientes hospitalizados en China por Guan et al., (2020).
Ahora bien, la presencia de estos síntomas no implica necesariamente la presencia de SARS-CoV-2 en nuestro cuerpo. De hecho, varios de estos síntomas son los mismos a los de un resfriado, por ejemplo. Se deben hacer pruebas diagnósticas para su confirmación.
Wei-jie Guan, Ph.D., Zheng-yi Ni, M.D., Yu Hu, M.D., Wen-hua Liang, Ph.D., Chun-quan Ou, Ph.D., Jian-xing He, M.D., Lei Liu, M.D., Hong Shan, M.D., Chun-liang Lei, M.D., David S.C. Hui, M.D., Bin Du, M.D., Lan-juan Li, M.D., et al., Clinical Characteristics of Coronavirus Disease 2019 in China. The New England Journal of Medicine (2020) DOI: 10.1056/NEJMoa2002032
Por lo que conocemos actualmente hay dos rutas por las que se puede propagar el COVID-19.
Esta ruta ocurre cuando hay bebidas o alimentos contaminados con restos fecales con el virus. La contaminación del agua por heces fecales es la forma más común de la ruta fecal-oral. También puede transmitirse por el consumo de carne cruda o poco hecha.
Es la forma menos común de transmisión de este virus. Además, debido a que la mayoría de países cuentan con sistemas de agua y alimentación seguros, el riesgo es más bajo aún en países desarrollados. De todas formas, hay que comentarla. Este es un motivo más para lavarse las manos después de usar el baño y antes de comer.
Mediante estornudos o la tos. El virus puede trasladarse hasta 2 metros. Cuando cae a una superficie puede mantenerse activo durante 24 horas, aunque hay estudios que han visto que pueden durar hasta 9 días. Además, el virus puede permanecer activo en el aire durante 3 horas. Y aun si no se tienen síntomas, una persona infectada puede transmitir el virus mediante tos o estornudos. De ahí la importancia de taparse cuando se tose o estornuda.
Si pasas por una zona donde el aire contenga carga viral, o si tocas con las manos alguna superficie con el virus y luego te pasas las manos a la cara es muy probable que acabes infectado. El virus puede entrar por las mucosas de ojos, nariz o boca, y de allí puede ir al sistema respiratorio. Por todo esto, es bueno usar mascarilla y, si se puede, cubrir los ojos con gafas cerradas, o, al menos, gafas normales, si se tiene que salir a la calle o si se está cuidando de una persona infectada.
Una vez el virus entra al sistema respiratorio, SARS-CoV-2 ataca a los alvéolos. Los alvéolos están formados por dos tipos de células: neumocitos tipo 1 y tipo 2. Los neumocitos tipo 1 son planos; permiten la difusión de los gases hacia la sangre. Los neumocitos tipo 2 tienen forma cúbica; producen el surfactante pulmonar. El surfactante pulmonar tiene como función facilitar el intercambio de los gases respiratorios. Así, se mezcla con agua, reduciendo su tensión superficial, reduciendo la presión, y formando una fina capa que recubre toda la superficie alveolar.
SARS-CoV-2 se une a los neumocitos tipo 2. Los coronavirus tienen proteínas S (de pico) que, entre otras, facilitan el proceso de entrada al huésped, además de dar su forma característica a los coronavirus. SARS-CoV-2 se une a los neumocitos tipo 2 por sus receptores ACE-2 (o ECA-2: enzima convertidora de angiotensina 2). Tras la unión a estos receptores, el virus ejecuta su ciclo de replicación viral. En esencia, durante este proceso el virus forma proteínas y material genético con la maquinaria del hospedador; este material se unirá para formar más virus (entre 10.000 y 100.000) que se liberarán al exterior (aquí tienes explicada la replicación viral con mayor profundidad). Este proceso provoca la destrucción del neumocito.
La enzima convertidora de angiotensina 2 interviene en la regulación de la tensión arterial y la secreción de insulina. De ahí que haya mayor riesgo para personas con diabetes e hipertensión.
Por supuesto, ante esto, el cuerpo humano va a responder. Y en esencia, el cuerpo puede hacerlo de dos formas: con inflamación controlada o no controlada. Sí, la buena es la controlada.
Si hay una respuesta temprana de los interferones (IFNs), el virus no se podrá replicar "a gusto", y el resto de respuestas del cuerpo (que veremos a continuación) ocurrirán, sí, pero de forma equilibrada, y así el daño al cuerpo será mínimo. Tendremos una respuesta protectiva y seguiremos adelante habiendo presentado síntomas reducidos, o incluso sin haber presentado síntomas.
¿Cuáles son esas respuestas del cuerpo contra los virus? Para empezar, se liberarán mediadores de la inflamación. Estos mediadores llamarán a los macrófagos, que secretarán citoquinas: compuestos como las interleucinas IL-1 y IL-6, y el factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α). Estos compuestos van al torrente sanguíneo y provocan la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad capilar. La liberación de estos compuestos de manera descontrolada da lugar a un evento llamado 'tormenta de citoquinas' que puede ocasionar muchos problemas.
IL-1, IL-6 y TNF-α pueden viajar por la sangre hacia el sistema nervioso central. Su presencia manda al hipotálamo a producir prostaglandinas (tales como PGE2) que aumenta la temperatura corporal (fiebre). La fiebre es el síntoma que aparece con mayor frecuencia en los pacientes con COVID-19.
La vasodilatación y el aumento de la permeabilidad capilar provoca que el plasma celular vaya hacia fuera y que se filtre en los espacios intersticiales, pudiendo también entrar en los alvéolos. Todo ese fluido queda alrededor de los alvéolos, tratando de comprimirlos, y, como ya hemos dicho, cabe la posibilidad de que entre. ¿Qué pasa si entra todo ese líquido al alvéolo? ¿Cómo afecta a la producción y concentración del surfactante? Esto puede provocar un edema pulmonar, exceso de líquido en los pulmones, que dificulta la respiración.
El surfactante se ahoga, por lo que la tensión superficial aumenta (¿recuerdas que el surfactante reduce la tensión superficial?) y esto provoca el colapso de los alvéolos. Además, recuerda todo el líquido que queda alrededor del alvéolo; se impide el intercambio de gases y esto puede llevar a la hipoxemia (disminución anormal de la presión parcial de oxígeno en la sangre arterial) y a que nos cueste respirar. Piénsalo, tenemos que abrir un alvéolo colapsado por dentro y por fuera; esto es muy difícil; esto es lo que provoca la disnea (dificultad para respirar).
¿Recuerdas los compuestos liberados por los macrófagos? Además de lo comentado anteriormente, traen muchos neutrófilos a la zona. Estos son los compuestos que intentarán destruir el virus mediante la transmisión de especies de oxígeno reactivo (ROS) y proteasas. Si, mediante estos compuestos pueden destruir el virus, pero también pueden destruir los componentes alveolares. Sin los neumocitos tipo 1 no hay un buen intercambio de gases, y sin los neumocitos tipo 2 se pierde la producción del surfactante necesario para el correcto intercambio de gases. Al final, en el alvéolo quedarían los restos de la guerra, formando consolidaciones pulmonares (importantes para el diagnóstico en tomografías). Por supuesto, con todos esos restos no se puede intercambiar los gases correctamente, lo que puede llevar a la hipoxemia. Todos estos restos generan la fabricación de más mucosa, que provoca esa molestia en los pulmones, y con ello, la tos productiva.
¿Qué pasa si alguien tiene hipoxemia? Cómo hemos visto, esto es una baja presión de oxígeno. La presión baja de oxígeno estimula la acción de quimiorreceptores periféricos que, entre otras cosas, pueden estimular al sistema nervioso simpático (SNS) y a aumentar el ritmo cardíaco. Además, también puede aumentar la frecuencia respiratoria.
¿Que puede ocurrir si la inflamación en el pulmón es muy severa? Esta inflamación puede formarse también en otras partes del cuerpo, ocurriendo el llamado síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (SRIS). Esto puede provocar una mayor permeabilidad a lo largo del sistema circulatorio; el volumen general de sangre se reduce, lo que causará la vasodilatación de los vasos arteriosos, y la resistencia periférica descenderá. En otras palabras, las arterias mueven menos sangre. Si baja la resistencia periférica y el volumen general de sangre la presión sanguínea se reduce, y el paciente se hipotensa. La hipotensión prolongada produce un shock séptico. Se reduce la perfusión a los diferentes órganos, lo que puede provocar un fallo multiorgánico.
Según los datos actuales, el 80% de los casos es de sintomatología leve o incluso asintomáticos. La inflamación está regulada así que no ocurren ninguno de estos síntomas graves. El 15% necesita de hospitalización. El 5% necesita cuidados intensivos.
Channappanavar, R., Perlman, S. Pathogenic human coronavirus infections: causes and consequences of cytokine storm and immunopathology. Semin Immunopathol 39, 529–539 (2017). https://doi.org/10.1007/s00281-017-0629-x
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