Tratamiento de COVID-19

A día de hoy (31/03/2020) la búsqueda en PubMed de tratamiento de COVID-19 ('covid-19 treatment') recoge cerca de 500 artículos en PubMed de estudios tanto in vitro como in silico (computacionales). Hay varios medicamentos de los que se hablan como posibles tratamientos, pero para entender los posibles tratamientos que conocemos actualmente veamos brevemente el ciclo de replicación viral.

Aclaración: no hay ningún tratamiento contra COVID-19 que se haya demostrado como efectivo sin haber hecho los ensayos clínicos previos, por lo que no debemos sustituir a los médicos.

Ciclo de replicación viral

En el primer paso de unión al receptor, la proteína S se divide en S1 y S2 por proteasas celulares del huésped, como la serin-proteasa transmembrana 2 (TMPRSS2). S1 tiene como función principal la de unirse a los receptores de la superficie celular del hospedador, mientas que S2 se encarga de mediar la fusión membranal. SARS-CoV-2 parece tener gran afinidad por el receptor celular humano ACE-2 (enzima convertidora de angiotensina), y este es el lugar por donde entra. Los receptores ACE-2 aparecen en los neumocitos tipo 2 (células alveolares).

Las primeras proteínas que se traducen son las poliproteínas replicasas 1a (pp1a) y 1aab (pp1ab). Estas proteínas sufrirán un proceso de proteólisis que darán lugar a proteínas no estructurales, proteínas para continuar con la replicación como la ARN polimerasa dependiente de ARN, helicasas y proteínas no estructurales 3, 4 y 6 (nsP3, nsP4, nsP6). Se cree que nsP3, nsP4 y nsP6 anclan el complejo de replicación/ transcripción de SARS-CoV-2 por el reclutamiento de membrana del retículo endoplasmático para formar vesículas de doble membrana (DMV). La ARNpol y las helicasas están en los DMV, e impulsan la creación de ARN cuya traducción dará lugar a proteínas estructurales y accesorias.

Las proteínas S, E y M se insertan y se pliegan en el retículo endoplasmático, que luego se transportan al compartimento intermedio retículo endoplasmático-Golgi (ERGIC). Las proteínas N se unen al ARN genómico viral en el citoplasma y forman la nucleocápside. Más tarde, ocurre el ensamblaje final del virión en el ERGIC, y los viriones maduros se liberan por vesículas mediante exocitosis.

Como ves hay muchos procesos dentro de la replicación viral. Si se puede parar uno o varios de ellos destruiremos el virus.

Tratamientos

Uno de los posibles tratamientos pueden tener como objetivo los sitios de interacción entre ACE-2 y la proteína S. Si el virus no puede entrar a la célula no nos puede hacer daño. Un flavonoide, la hesperidina, bloquea la unión del complejo S-ACE2, si bien hay seguir analizando su efecto (Chen et al., 2020).

También se podría usar un bloqueador del receptor ACE-2 o un exceso de la forma soluble de ACE-2 para que compita con el virus por el receptor, aunque no sabemos los efectos adversos que podría tener.

TMPRSS2 divide la proteína S en 2, y a partir de ahí, empieza todo el proceso en el interior de la célula. Si bloqueamos TMPRSS2, bloqueamos el resto de procesos. El mesilato de camostato, usado en Japón para la inflamación del páncreas, bloquea TMPRSS2 y tiene potencial como tratamiento contra COVID-19. Ahora bien, se deben hacer ensayos clínicos (Hoffmann et al., 2020; Yang et al., 2020).

El remdesivir inhibe la acción de la ARN polimerasa dependiente de ARN (RdRp). Con ello, no hay formación de material genético y se para la replicación. El trifosfato de remdesivir compite con la RdRp por el ATP, y así puede interferir en la replicación. Además, mediante experimentos in silico se ha visto que el remdesivir se puede unir también a TMPRSS2, lo que puede abrir otra vía de investigación (Wu et al., 2020).

Otro inhibidor de RdRp es el favipiravir. Ya se usaba anteriormente contra otros virus; es un antiviral de amplio espectro. Actualmente se están haciendo estudios clínicos donde muestra efecto antiviral contra COVID-19 y menos efectos secundarios que el grupo lopinavir/ritonavir, antivirales empleados contra el VIH que también se han usado experimentalmente contra COVID-19 (Dong et al., 2020).

La cloroquina (fosfato de cloroquina) es probablemente el fármaco más esperanzador para la lucha contra COVID-19. De hecho, ya hay ensayos clínicos con este medicamento (Gao et al., 2020; Yang et al., 2020). La cloroquina aumenta el pH lisosomal de la célula huésped. ¿Recuerdas a las vesículas? Los lisosomas son un tipo de vesículas. Si estas vesículas no se forman evitamos la formación de material genético y la salida del virus al exterior. La cloroquina podría inhibir la glicosilación del receptor ACE-2 y la proteína S (Liu et al., 2020), o nsp3 y la formación de la proteína E (Wu et al., 2020); cada estudio tiene sus propias conclusiones. El fosfato de cloroquina se usa como tratamiento contra la malaria y la artritis reumatoide. El fosfato de cloroquina se transforma en cloroquina en el cuerpo para tener efecto terapéutico. Se está estudiando el uso de hidroxicloroquina (cloroquina + grupo hidroxilo) porque parece tener un efecto menos tóxico en el cuerpo (Liu et al., 2020).

El grupo lopinavir/ ritonavir inhibe la replicación viral; parece que actúa sobre Nsp3c o la formación de la proteína E. Es uno de los tratamientos que se han usado contra COVID-19, si bien ha presentado toxicidad alta (Dong et al., 2020).

¿Y si unimos los tratamientos? La clave está en que cada medicamento tenga una diana diferente para que no compitan entre si. De esta forma podrían tener un efecto de sinergia. Ahora bien, también hay más factores, como los posibles efectos secundarios de la unión de varios medicamentos, así que as always, hace falta más investigación, más estudios.

¿Se podría crear alguna vacuna?

Una de las posibles vacunas que se podrían desarrollar sería con antígenos derivados de la proteína S, que podrían aumentar el reconocimiento del virus por las células inmunológicas, o con anticuerpos monoclonales que se unan a la proteína S y no permitan la interacción con células humanas (Heald-Sargent and Gallagher, 2012). En el caso de SARS-CoV y MERS-CoV, los anticuerpos neutralizantes se indujeron de manera exitosa por una vacuna muerta (inactivada) en experimentos animales, aunque todavía no se han resuelto problemas de seguridad o del aumento de anticuerpos dependientes. Las vacunas muertas deben ser testadas, pero también se pueden probar otras alternativas, como vacunas atenuadas, en subunidades o vectorizadas (Yuen et al., 2020).

Bibliografía

Chen, Y. W., Yiu, C. B., & Wong, K. Y. (2020). Prediction of the SARS-CoV-2 (2019-nCoV) 3C-like protease (3CL ^pro) structure: virtual screening reveals velpatasvir, ledipasvir, and other drug repurposing candidates. F1000Research, 9, 129. https://doi.org/10.12688/f1000research.22457.1

Dong L, Hu S, Gao J. Discovering drugs to treat coronavirus disease 2019 (COVID-19) Drug Discoveries & Therapeutics, 2020, Volume 14, Issue 1, Pages 58-60, Released March 08, 2020, Online ISSN 1881-784X, Print ISSN 1881-7831, https://doi.org/10.5582/ddt.2020.01012

Fung To S., Liu Ding X. Coronavirus infection, ER stress, apoptosis and innate immunity. Frontiers in Microbiology. 2020. DOI: https://doi.org/10.3389/fmicb.2014.00296

Gao J, Tian Z, Yang X. Breakthrough: Chloroquine phosphate has shown apparent efficacy in treatment of COVID-19 associated pneumonia in clinical studies. Biosci Trends. 2020 Mar 16;14(1):72-73. doi: 10.5582/bst.2020.01047

Heald-Sargent T., Gallagher T. Ready, Set, Fuse! The Coronavirus Spike Protein and Acquisition of Fusion Competence. Viruses 2012, 4(4), 557-580; https://doi.org/10.3390/v4040557

Liu, J., Cao, R., Xu, M., Wang, X., Zhang, H., Hu, H., Li, Y., Hu, Z., Zhong, W., & Wang, M. (2020). Hydroxychloroquine, a less toxic derivative of chloroquine, is effective in inhibiting SARS-CoV-2 infection in vitro. Cell discovery, 6, 16. https://doi.org/10.1038/s41421-020-0156-0

Markus Hoffmann, Hannah Kleine-Weber, Simon Schroeder, Nadine Krüger, Tanja Herrler, Sandra Erichsen, Tobias S. Schiergens, Georg Herrler, Nai-Huei Wu, Andreas Nitsche, et al. SARS-CoV-2 Cell Entry Depends on ACE2 and TMPRSS2 and Is Blocked by a Clinically Proven Protease Inhibitor. Cell. 2020 Mar 4 Published online 2020 Mar 4. doi: 10.1016/j.cell.2020.02.052

Wu, Canrong & Liu, Yang & Yang, Yueying & Zhang, Peng & Zhong, Wu & Wang, Yali & Wang, Qiqi & Xu, Yang & Li, Mingxue & Li, Xingzhou & Zheng, Mengzhu & Chen, Lixia & Li, Hua. (2020). Analysis of therapeutic targets for SARS-CoV-2 and discovery of potential drugs by computational methods. Acta Pharmaceutica Sinica B. 10.1016/j.apsb.2020.02.008.

Xue, J., Moyer, A., Peng, B., Wu, J., Hannafon, B. N., & Ding, W. Q. (2014). Chloroquine is a zinc ionophore. PloS one, 9(10), e109180. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0109180

Yang, N., & Shen, H. M. (2020). Targeting the Endocytic Pathway and Autophagy Process as a Novel Therapeutic Strategy in COVID-19. International Journal of Biological Sciences, 16(10), 1724–1731. https://doi.org/10.7150/ijbs.45498

Yuen, K. S., Ye, Z. W., Fung, S. Y., Chan, C. P., & Jin, D. Y. (2020). SARS-CoV-2 and COVID-19: The most important research questions. Cell & bioscience, 10, 40. https://doi.org/10.1186/s13578-020-00404-4